La inmunidad a la vacuna COVID está disminuyendo, ¿cuánto importa eso?
Por: Elie Dolgin
Lunes 20 de Septiembre 2021
A medida que se intensifican los debates sobre las inyecciones de refuerzo, lo que se sabe sobre la duración de la inmunidad basada en vacunas aún está evolucionando.
Hace seis meses, Miles Davenport y sus colegas hicieron una predicción audaz. Sobre la base de los resultados publicados de los ensayos de vacunas y otras fuentes de datos, estimaron que las personas inmunizadas contra COVID-19 perderían aproximadamente la mitad de sus anticuerpos defensivos cada 108 días aproximadamente. Como resultado, las vacunas que inicialmente ofrecían, digamos, un 90% de protección contra los casos leves de la enfermedad, podrían tener una efectividad del 70% después de 6 o 7 meses.
“En ese momento me sentí un poco arriesgado”, dice Davenport, inmunólogo computacional de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia. Pero en general, las predicciones de su grupo se han hecho realidad.
Los estudios inmunológicos han documentado una disminución constante de los niveles de anticuerpos entre las personas vacunadas. El seguimiento a largo plazo de los participantes del ensayo de la vacuna ha revelado un riesgo creciente de infección irruptiva. Y los registros de atención médica de países como Israel , el Reino Unido y otros lugares muestran que las vacunas COVID-19 están perdiendo su fuerza, al menos cuando se trata de controlar las enfermedades transmisibles.
Eso tampoco tiene en cuenta la amenaza de Delta, y está claro que los anticuerpos inducidos por la vacuna hacen un peor trabajo para reconocer las variantes del SARS-CoV-2 en comparación con la cepa ancestral del virus. Sin embargo, lo que no está claro es hasta qué punto las salvaguardas del sistema inmunológico que protegen a las personas vacunadas contra enfermedades graves, hospitalización y muerte también podrían estar desapareciendo. "Esa", dice Davenport, "es la pregunta del millón de dólares en este momento".
A medida que las discusiones sobre los programas de refuerzo se calientan - con las principales autoridades de salud mundial que sale públicamente en contra de la idea de esta semana, funcionarios del Reino Unido que avalan refuerzos para los mayores de 50 años, y asesores a los reguladores estadounidenses que cumplen el 17 de septiembre para discutir el tema - Naturaleza hace balance de los datos que informan el debate.
¿Cómo se mantiene la inmunidad inducida por vacunas?
“Las cosas decaen”, dice Nicole Doria-Rose, inmunóloga del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. En Bethesda, Maryland. Pero no todas las cosas decaen por igual.
Es posible que los anticuerpos 'neutralizantes' que pueden interceptar virus antes de que se infiltran en las células no tengan mucho poder de permanencia. Los niveles de estas moléculas generalmente se disparan después de la vacunación y luego disminuyen rápidamente meses después. “Así es como funcionan las vacunas”, dice Doria-Rose.
Pero las respuestas inmunitarias celulares son más duraderas, y como explica Jennifer Gommerman, inmunóloga de la Universidad de Toronto en Canadá: "La inmunidad celular es lo que te protegerá de las enfermedades". Las células B de memoria, que pueden desplegar rápidamente más anticuerpos en caso de reexposición al virus, tienden a quedarse, al igual que las células T, que pueden atacar a las células ya infectadas. Ambos brindan una medida adicional de protección en caso de que el SARS-CoV-2 se cuele más allá de la primera línea de defensa del cuerpo.
En uno de los únicos estudios a largo plazo que consideró estos tres pilares del sistema inmunológico simultáneamente (anticuerpos, células B y células T), los investigadores encontraron que la vacunación estimulaba la inmunidad celular duradera. Las células B de memoria continuaron creciendo en número durante al menos seis meses y mejoraron en la lucha contra el virus con el tiempo. Los recuentos de células T se mantuvieron relativamente estables, descendiendo solo ligeramente durante el período de estudio.
"Entonces, tienes esta reserva", dice John Wherry, inmunólogo de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, quien dirigió el estudio. "Los anticuerpos circulantes pueden estar disminuyendo, pero su sistema inmunológico es capaz de entrar en acción una vez más".
¿Cómo se puede fortalecer la memoria inmunológica?
La investigación del inmunólogo Ali Ellebedy, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis, Missouri, ayuda a explicar el vigor de la respuesta de las células B de memoria. Su grupo tomó muestras de los ganglios linfáticos de individuos vacunados y encontró pequeñas escuelas de terminación de células B, llamadas centros germinales, que estaban produciendo células inmunes cada vez más potentes a medida que pasaba el tiempo.
Las células B de estas estructuras mutan aleatoriamente sus genes para crear conjuntos de anticuerpos completamente nuevos. Aquellas células que producen los mejores repertorios de anticuerpos eventualmente ganan a través de un proceso evolutivo que aumenta la capacidad del sistema inmunológico para luchar contra Delta y otras variantes preocupantes del SARS-CoV-2.
Ellebedy y sus colegas describieron inicialmente la persistencia de estos centros germinales durante 15 semanas después de la inmunización con un pinchazo basado en ARN, más tiempo de lo que nadie había visto antes con vacunas de tecnología más antigua para otras dolencias. Ahora, los investigadores tienen datos no publicados, siguiendo a los centros germinales hasta por seis meses. "El campo de entrenamiento aún continúa", dice Ellebedy. "Es asombroso."
¿Debería esa memoria inmunitaria brindar una protección duradera contra enfermedades graves?
En su mayor parte, debería. Pero, dice Theodora Hatziioannou, viróloga de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, "si la protección contra las enfermedades se basa en cualquier nivel en los anticuerpos neutralizantes circulantes", y esas moléculas están claramente en declive, "entonces, sí, cuanto más tiempo sean por infección natural o por vacunación, peor estarás ”.
Los datos del mundo real de los registros de pruebas de diagnóstico y las bases de datos de los hospitales sugieren que este podría ser el caso. En Israel, por ejemplo, las personas mayores que recibieron sus vacunas a principios de año parecían tener casi el doble de riesgo de enfermedad grave durante un brote de julio en comparación con personas similares que fueron inmunizadas más recientemente. Como informaron los investigadores esta semana , las personas mayores que recibieron una tercera dosis de vacuna tenían menos probabilidades de infectarse y mucho menos probabilidades de desarrollar una enfermedad grave que aquellas que no habían recibido los refuerzos.
Para Eran Segal, biólogo computacional del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, que asesora al gobierno israelí sobre cuestiones de COVID-19, las implicaciones son claras. "Existe evidencia convincente de que la tercera dosis aumenta la protección de manera espectacular".
Pero como señala el bioestadístico de la Universidad de Pensilvania, Jeffrey Morris, las inferencias hechas a partir de estudios observacionales de este tipo deben considerarse con ojo crítico. Las personas que llevan a cabo su vida cotidiana no participan en ensayos clínicos. No se asignan al azar para tener en cuenta las diferencias demográficas y de comportamiento. Y aunque el modelado estadístico puede ayudar a corregir algunas de estas variables, es imposible tener en cuenta todos los posibles factores de confusión.
"La conclusión", dice Morris, "es que necesitamos un modelo cuidadoso y necesitamos datos realmente completos para deconvolucionar todas estas cosas".
¿Qué pasa con otros países además de Israel?
Los datos preliminares del Reino Unido y Qatar parecen confirmar la experiencia israelí. Investigadores de Public Health England publicaron una preimpresión esta semana que detalla una caída modesta pero apreciable en la efectividad de la vacuna contra el ingreso hospitalario y la muerte. Esto ocurrió aproximadamente 20 semanas después de la inoculación para los receptores tanto de la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech como de la vacuna de vector viral de AstraZeneca, aunque el efecto fue más pronunciado para las personas mayores y aquellas con problemas de salud subyacentes. Entre los ancianos, también hubo algunos indicios de que espaciar las dos dosis iniciales de vacuna promovió una inmunidad protectora más duradera.
Mientras tanto, en Qatar, Laith Abu-Raddad y sus colegas describieron el mes pasado cómo la vacuna de Pfizer-BioNTech había brindado una alta protección constante contra enfermedades críticas hasta seis meses después de la inmunización. La eficacia de la vacuna contra infecciones leves o asintomáticas ha disminuido gradualmente, como se esperaba. Pero en el momento que él registró una pre-impresión en línea, el 27 de agosto 9 , Abu-Raddad, epidemiólogo en enfermedades infecciosas de Medicina Weill Cornell en Qatar en Doha, estaba seguro acerca de la necesidad de que las vacunas de refuerzo.
Luego, dice, vio los datos de siete meses después de la vacunación. Aunque los resultados son preliminares, la capacidad de la vacuna para evitar la hospitalización y la muerte parece disminuir. “Los datos ahora forzaron un cambio de pensamiento”, dice Abu-Raddad. (Un estudio comparable de los Estados Unidos hasta ahora ha informado datos solo sobre la disminución de la protección contra infecciones, no enfermedades graves) 10 .
Sin embargo, a nivel mundial, todavía no hay indicios de que las tasas de enfermedades graves entre los vacunados estén aumentando de manera apreciable. “Las vacunas están realmente diseñadas para prevenir enfermedades”, dice Julie McElrath, especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. "Eso todavía está aguantando".
Incluso si la mayoría de las personas vacunadas no se enferman realmente, ¿existen otros beneficios para los refuerzos?
La reducción de las tasas de infección debería ayudar a romper el ciclo de transmisión viral, que en última instancia daría lugar a menos casos de COVID-19 grave y muerte. Y según Fyodor Kondrashov, un genetista evolutivo del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria en Klosterneuburg, también debería ayudar a mantener a raya la aparición de variantes resistentes a las vacunas.
"Las cosas que son buenas desde la perspectiva epidemiológica", dice, "también son buenas desde la perspectiva evolutiva".
Como ha demostrado el trabajo de modelado de Kondrashov, es más probable que surjan virus resistentes cuando la transmisión no está controlada 11 . Conseguir que más personas se vacunen es la intervención más eficaz para mantener bajas las tasas de transmisión, pero cualquier aumento en la eficacia de la vacuna también puede ayudar.
Hasta ahora, ninguna vacuna humana se ha visto completamente socavada por la resistencia de la forma en que lo han hecho muchos medicamentos antiinfecciosos, dice Andrew Read, que estudia la evolución de las enfermedades infecciosas en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park. "Ha erosionado sus beneficios", dice, pero de formas que se han solucionado con ajustes en el diseño de la vacuna.
Eso no quiere decir que no sucederá con las vacunas COVID-19. “Estamos en un territorio nuevo aquí”, dice Read. La variante Delta tomó al mundo por sorpresa. La evolución, y nuestras respuestas inmunológicas, podrían tener más sorpresas reservadas.
Pero cualquier discusión sobre la necesidad de refuerzos no se puede tener en el vacío. Además de las consideraciones de la cinética inmunitaria entre los inmunizados, también hay cuestiones de equidad y disponibilidad de la vacuna a tener en cuenta. Y mientras las personas vacunadas no vayan a hospitales y morgues, entonces a Katrina Lythgoe, epidemióloga evolutiva de la Universidad de Oxford, Reino Unido, los argumentos teóricos sobre la resistencia a las vacunas son secundarios. "En mi opinión", dice, "aparte de las personas que son particularmente vulnerables, los esfuerzos deben estar dirigidos a vacunar a las personas en todo el mundo".
“En ese momento me sentí un poco arriesgado”, dice Davenport, inmunólogo computacional de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia. Pero en general, las predicciones de su grupo se han hecho realidad.
Los estudios inmunológicos han documentado una disminución constante de los niveles de anticuerpos entre las personas vacunadas. El seguimiento a largo plazo de los participantes del ensayo de la vacuna ha revelado un riesgo creciente de infección irruptiva. Y los registros de atención médica de países como Israel , el Reino Unido y otros lugares muestran que las vacunas COVID-19 están perdiendo su fuerza, al menos cuando se trata de controlar las enfermedades transmisibles.
Eso tampoco tiene en cuenta la amenaza de Delta, y está claro que los anticuerpos inducidos por la vacuna hacen un peor trabajo para reconocer las variantes del SARS-CoV-2 en comparación con la cepa ancestral del virus. Sin embargo, lo que no está claro es hasta qué punto las salvaguardas del sistema inmunológico que protegen a las personas vacunadas contra enfermedades graves, hospitalización y muerte también podrían estar desapareciendo. "Esa", dice Davenport, "es la pregunta del millón de dólares en este momento".
A medida que las discusiones sobre los programas de refuerzo se calientan - con las principales autoridades de salud mundial que sale públicamente en contra de la idea de esta semana, funcionarios del Reino Unido que avalan refuerzos para los mayores de 50 años, y asesores a los reguladores estadounidenses que cumplen el 17 de septiembre para discutir el tema - Naturaleza hace balance de los datos que informan el debate.
¿Cómo se mantiene la inmunidad inducida por vacunas?
“Las cosas decaen”, dice Nicole Doria-Rose, inmunóloga del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. En Bethesda, Maryland. Pero no todas las cosas decaen por igual.
Es posible que los anticuerpos 'neutralizantes' que pueden interceptar virus antes de que se infiltran en las células no tengan mucho poder de permanencia. Los niveles de estas moléculas generalmente se disparan después de la vacunación y luego disminuyen rápidamente meses después. “Así es como funcionan las vacunas”, dice Doria-Rose.
Pero las respuestas inmunitarias celulares son más duraderas, y como explica Jennifer Gommerman, inmunóloga de la Universidad de Toronto en Canadá: "La inmunidad celular es lo que te protegerá de las enfermedades". Las células B de memoria, que pueden desplegar rápidamente más anticuerpos en caso de reexposición al virus, tienden a quedarse, al igual que las células T, que pueden atacar a las células ya infectadas. Ambos brindan una medida adicional de protección en caso de que el SARS-CoV-2 se cuele más allá de la primera línea de defensa del cuerpo.
En uno de los únicos estudios a largo plazo que consideró estos tres pilares del sistema inmunológico simultáneamente (anticuerpos, células B y células T), los investigadores encontraron que la vacunación estimulaba la inmunidad celular duradera. Las células B de memoria continuaron creciendo en número durante al menos seis meses y mejoraron en la lucha contra el virus con el tiempo. Los recuentos de células T se mantuvieron relativamente estables, descendiendo solo ligeramente durante el período de estudio.
"Entonces, tienes esta reserva", dice John Wherry, inmunólogo de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, quien dirigió el estudio. "Los anticuerpos circulantes pueden estar disminuyendo, pero su sistema inmunológico es capaz de entrar en acción una vez más".
¿Cómo se puede fortalecer la memoria inmunológica?
La investigación del inmunólogo Ali Ellebedy, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St Louis, Missouri, ayuda a explicar el vigor de la respuesta de las células B de memoria. Su grupo tomó muestras de los ganglios linfáticos de individuos vacunados y encontró pequeñas escuelas de terminación de células B, llamadas centros germinales, que estaban produciendo células inmunes cada vez más potentes a medida que pasaba el tiempo.
Las células B de estas estructuras mutan aleatoriamente sus genes para crear conjuntos de anticuerpos completamente nuevos. Aquellas células que producen los mejores repertorios de anticuerpos eventualmente ganan a través de un proceso evolutivo que aumenta la capacidad del sistema inmunológico para luchar contra Delta y otras variantes preocupantes del SARS-CoV-2.
Ellebedy y sus colegas describieron inicialmente la persistencia de estos centros germinales durante 15 semanas después de la inmunización con un pinchazo basado en ARN, más tiempo de lo que nadie había visto antes con vacunas de tecnología más antigua para otras dolencias. Ahora, los investigadores tienen datos no publicados, siguiendo a los centros germinales hasta por seis meses. "El campo de entrenamiento aún continúa", dice Ellebedy. "Es asombroso."
¿Debería esa memoria inmunitaria brindar una protección duradera contra enfermedades graves?
En su mayor parte, debería. Pero, dice Theodora Hatziioannou, viróloga de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, "si la protección contra las enfermedades se basa en cualquier nivel en los anticuerpos neutralizantes circulantes", y esas moléculas están claramente en declive, "entonces, sí, cuanto más tiempo sean por infección natural o por vacunación, peor estarás ”.
Los datos del mundo real de los registros de pruebas de diagnóstico y las bases de datos de los hospitales sugieren que este podría ser el caso. En Israel, por ejemplo, las personas mayores que recibieron sus vacunas a principios de año parecían tener casi el doble de riesgo de enfermedad grave durante un brote de julio en comparación con personas similares que fueron inmunizadas más recientemente. Como informaron los investigadores esta semana , las personas mayores que recibieron una tercera dosis de vacuna tenían menos probabilidades de infectarse y mucho menos probabilidades de desarrollar una enfermedad grave que aquellas que no habían recibido los refuerzos.
Para Eran Segal, biólogo computacional del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, que asesora al gobierno israelí sobre cuestiones de COVID-19, las implicaciones son claras. "Existe evidencia convincente de que la tercera dosis aumenta la protección de manera espectacular".
Pero como señala el bioestadístico de la Universidad de Pensilvania, Jeffrey Morris, las inferencias hechas a partir de estudios observacionales de este tipo deben considerarse con ojo crítico. Las personas que llevan a cabo su vida cotidiana no participan en ensayos clínicos. No se asignan al azar para tener en cuenta las diferencias demográficas y de comportamiento. Y aunque el modelado estadístico puede ayudar a corregir algunas de estas variables, es imposible tener en cuenta todos los posibles factores de confusión.
"La conclusión", dice Morris, "es que necesitamos un modelo cuidadoso y necesitamos datos realmente completos para deconvolucionar todas estas cosas".
¿Qué pasa con otros países además de Israel?
Los datos preliminares del Reino Unido y Qatar parecen confirmar la experiencia israelí. Investigadores de Public Health England publicaron una preimpresión esta semana que detalla una caída modesta pero apreciable en la efectividad de la vacuna contra el ingreso hospitalario y la muerte. Esto ocurrió aproximadamente 20 semanas después de la inoculación para los receptores tanto de la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech como de la vacuna de vector viral de AstraZeneca, aunque el efecto fue más pronunciado para las personas mayores y aquellas con problemas de salud subyacentes. Entre los ancianos, también hubo algunos indicios de que espaciar las dos dosis iniciales de vacuna promovió una inmunidad protectora más duradera.
Mientras tanto, en Qatar, Laith Abu-Raddad y sus colegas describieron el mes pasado cómo la vacuna de Pfizer-BioNTech había brindado una alta protección constante contra enfermedades críticas hasta seis meses después de la inmunización. La eficacia de la vacuna contra infecciones leves o asintomáticas ha disminuido gradualmente, como se esperaba. Pero en el momento que él registró una pre-impresión en línea, el 27 de agosto 9 , Abu-Raddad, epidemiólogo en enfermedades infecciosas de Medicina Weill Cornell en Qatar en Doha, estaba seguro acerca de la necesidad de que las vacunas de refuerzo.
Luego, dice, vio los datos de siete meses después de la vacunación. Aunque los resultados son preliminares, la capacidad de la vacuna para evitar la hospitalización y la muerte parece disminuir. “Los datos ahora forzaron un cambio de pensamiento”, dice Abu-Raddad. (Un estudio comparable de los Estados Unidos hasta ahora ha informado datos solo sobre la disminución de la protección contra infecciones, no enfermedades graves) 10 .
Sin embargo, a nivel mundial, todavía no hay indicios de que las tasas de enfermedades graves entre los vacunados estén aumentando de manera apreciable. “Las vacunas están realmente diseñadas para prevenir enfermedades”, dice Julie McElrath, especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. "Eso todavía está aguantando".
Incluso si la mayoría de las personas vacunadas no se enferman realmente, ¿existen otros beneficios para los refuerzos?
La reducción de las tasas de infección debería ayudar a romper el ciclo de transmisión viral, que en última instancia daría lugar a menos casos de COVID-19 grave y muerte. Y según Fyodor Kondrashov, un genetista evolutivo del Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria en Klosterneuburg, también debería ayudar a mantener a raya la aparición de variantes resistentes a las vacunas.
"Las cosas que son buenas desde la perspectiva epidemiológica", dice, "también son buenas desde la perspectiva evolutiva".
Como ha demostrado el trabajo de modelado de Kondrashov, es más probable que surjan virus resistentes cuando la transmisión no está controlada 11 . Conseguir que más personas se vacunen es la intervención más eficaz para mantener bajas las tasas de transmisión, pero cualquier aumento en la eficacia de la vacuna también puede ayudar.
Hasta ahora, ninguna vacuna humana se ha visto completamente socavada por la resistencia de la forma en que lo han hecho muchos medicamentos antiinfecciosos, dice Andrew Read, que estudia la evolución de las enfermedades infecciosas en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park. "Ha erosionado sus beneficios", dice, pero de formas que se han solucionado con ajustes en el diseño de la vacuna.
Eso no quiere decir que no sucederá con las vacunas COVID-19. “Estamos en un territorio nuevo aquí”, dice Read. La variante Delta tomó al mundo por sorpresa. La evolución, y nuestras respuestas inmunológicas, podrían tener más sorpresas reservadas.
Pero cualquier discusión sobre la necesidad de refuerzos no se puede tener en el vacío. Además de las consideraciones de la cinética inmunitaria entre los inmunizados, también hay cuestiones de equidad y disponibilidad de la vacuna a tener en cuenta. Y mientras las personas vacunadas no vayan a hospitales y morgues, entonces a Katrina Lythgoe, epidemióloga evolutiva de la Universidad de Oxford, Reino Unido, los argumentos teóricos sobre la resistencia a las vacunas son secundarios. "En mi opinión", dice, "aparte de las personas que son particularmente vulnerables, los esfuerzos deben estar dirigidos a vacunar a las personas en todo el mundo".
Con información de NATURE
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