¿De dónde viene Omicron? Tres teorías clave
Por:
Smriti Mallapaty
Viernes 28 de
Enero 2022
La variante altamente transmisible surgió con una serie de mutaciones inusuales. Ahora los científicos están tratando de averiguar cómo evolucionó.
Poco más de dos meses después de que se detectó por primera vez en Sudáfrica, la variante Omicron del coronavirus SARS-CoV-2 se ha extendido por todo el mundo más rápido que cualquier versión anterior. Los científicos lo han rastreado en más de 120 países, pero siguen desconcertados por una pregunta clave: ¿de dónde viene Omicron?
No existe una ruta de transmisión transparente que vincule a Omicron con sus predecesores. En cambio, la variante tiene una variedad inusual de mutaciones, que evolucionó completamente fuera de la vista de los investigadores. Omicron es tan diferente de las variantes anteriores, como Alpha y Delta, que los virólogos evolutivos estiman que su ancestro genético más cercano probablemente data de hace más de un año, algún tiempo después de mediados de 2020 (ref. 1 ). “Simplemente salió de la nada”, dice Darren Martin, biólogo computacional de la Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
La cuestión de los orígenes de Omicron tiene una importancia más que académica. Determinar en qué condiciones surgió esta variante altamente transmisible podría ayudar a los científicos a comprender el riesgo de que surjan nuevas variantes y sugerir pasos para minimizarlo, dice Angela Rasmussen, viróloga de la Organización de Vacunas y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Saskatchewan en Saskatoon, Canadá. “Es muy difícil tratar de mitigar un riesgo que ni siquiera puede comprender remotamente”, dice ella.
El recientemente formado Grupo Asesor Científico para los Orígenes de Nuevos Patógenos (SAGO) de la Organización Mundial de la Salud se reunió en enero para discutir los orígenes de Omicron. Se espera que el grupo publique un informe a principios de febrero, según Marietjie Venter, viróloga médica de la Universidad de Pretoria en Sudáfrica, que preside SAGO.
Antes de ese informe, los científicos están investigando tres teorías. Aunque los investigadores han secuenciado millones de genomas de SARS-CoV-2, es posible que simplemente hayan pasado por alto una serie de mutaciones que eventualmente condujeron a Omicron. Alternativamente, la variante podría haber desarrollado mutaciones en una persona, como parte de una infección a largo plazo. O podría haber surgido sin ser visto en otros huéspedes animales, como ratones o ratas.
Por ahora, cualquier idea que favorezca un investigador “a menudo se reduce a una intuición más que a cualquier tipo de argumento basado en principios”, dice Richard Neher, biólogo computacional de la Universidad de Basilea en Suiza. “Todos son presa fácil”, dice Jinal Bhiman, científico médico del Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles de Johannesburgo, Sudáfrica. “Todos tienen su hipótesis favorita”.
Genoma más loco
Los investigadores están de acuerdo en que Omicron es un recién llegado. Se detectó por primera vez en Sudáfrica y Botswana a principios de noviembre de 2021 (ver 'Adquisición de Omicron'); Desde entonces, las pruebas retrospectivas han encontrado muestras anteriores de individuos en Inglaterra el 1 y 3 de noviembre, y en Sudáfrica, Nigeria y los Estados Unidos el 2 de noviembre. Un análisis de la tasa de mutación en cientos de genomas secuenciados y de la rapidez con la que el virus se había propagado entre las poblaciones en diciembre, data su aparición no mucho antes, alrededor de finales de septiembre o principios de octubre del año pasado 2 . En el sur de África, Omicron probablemente se extendió desde la densa provincia urbana de Gauteng, entre Johannesburgo y Pretoria, a otras provincias y a la vecina Botswana.
Pero debido a que Johannesburgo alberga el aeropuerto más grande del continente africano, la variante podría haber surgido en cualquier parte del mundo, simplemente detectada en Sudáfrica debido a la sofisticada vigilancia genética del país, dice Tulio de Oliveira, bioinformático de la Universidad de KwaZulu-Natal en Durban y en el Centro de Respuesta e Innovación ante Epidemias de la Universidad de Stellenbosch, quien ha liderado los esfuerzos de Sudáfrica para rastrear variantes virales , incluido Omicron.
Lo que destaca de Omicron es su notable número de mutaciones. Martin se enteró cuando recibió una llamada telefónica de de Oliveira, quien le pidió que mirara el genoma del SARS-CoV-2 más loco que jamás había visto.
La variante tiene más de 50 mutaciones en comparación con el virus SARS-CoV-2 original aislado en Wuhan, China (ver go.nature.com/32utxva ). Unos 30 de estos contribuyen a los cambios en los aminoácidos en la proteína espiga 1 , que el coronavirus usa para unirse y fusionarse con las células. Las variantes anteriores de preocupación no han tenido más de diez mutaciones de pico de este tipo. “Esos son muchísimos cambios”, dice Neher (ver 'Más mutados').
Los investigadores han visto muchas de estas mutaciones antes. Anteriormente se sabía que algunos le daban al virus una mayor capacidad para unirse a la proteína receptora ACE2, que adorna las células huésped y es el punto de acoplamiento para el SARS-CoV-2, o para ayudarlo a evadir el sistema inmunológico del cuerpo. Omicron forma un control más fuerte sobre ACE2 que las variantes vistas anteriormente 3 . También es mejor para evadir los anticuerpos 4 "neutralizantes" que bloquean el virus producidos por personas que han sido vacunadas o que han sido infectadas con variantes anteriores. Otros cambios en la proteína espiga parecen haber modificado la forma en que Omicron ingresa a las células: parece ser menos hábil para fusionarse directamente con la membrana de la célula y, en cambio, tiende a ingresar después de haber sido engullido en un endosoma (una burbuja rodeada de lípidos) 3 .
Pero más de una docena de mutaciones de Omicron son extremadamente raras: algunas no se habían visto antes y otras aparecieron pero desaparecieron rápidamente, presumiblemente porque le dieron al virus una desventaja 1 .
Otra característica curiosa de Omicron es que, desde un punto de vista genómico, consta de tres sublinajes distintos (llamados BA.1, BA.2 y BA.3) que parecen haber surgido aproximadamente al mismo tiempo, dos de los cuales han tomado apagado a nivel mundial. Eso significa que Omicron tuvo tiempo de diversificarse antes de que los científicos se dieran cuenta. Cualquier teoría sobre sus orígenes debe tener en cuenta esta característica, así como el número de mutaciones, señala Joel Wertheim, epidemiólogo molecular de la Universidad de California en San Diego.
Propagación silenciosa
Los investigadores han explicado la aparición de variantes anteriores de preocupación a través de un proceso simple de evolución gradual. A medida que el SARS-CoV-2 se replica y se transmite de persona a persona, surgen cambios aleatorios en su secuencia de ARN, algunos de los cuales persisten. Los científicos han observado que, en un linaje determinado, alrededor de una o dos mutaciones de una sola letra por mes llegan a la circulación viral general, una tasa de mutación de aproximadamente la mitad de la de la influenza. También es posible que fragmentos de genomas de coronavirus se mezclen y se recombinen al por mayor, agrega Kristian Andersen, investigador de enfermedades infecciosas en Scripps Research en La Jolla, California. Y los virus pueden evolucionar más rápido cuando hay presión de selección, dice, porque es más probable que las mutaciones se mantengan si le dan al virus una mayor capacidad de propagación en ciertas condiciones ambientales.
Algunos científicos piensan que la propagación de persona a persona no sería propicia para acumular tantos cambios como Omicron desde mediados de 2020. "Parece que un año y medio es un período de tiempo realmente corto para que surjan tantas mutaciones y aparentemente para ser seleccionadas", dice Rasmussen.
Pero Bhiman argumenta que ha pasado suficiente tiempo. Ella piensa que el proceso de mutación podría haber ocurrido sin ser visto, en una región del mundo que tiene una secuenciación genómica limitada y entre personas que normalmente no se hacen la prueba, tal vez porque no tenían síntomas. En algún momento de los últimos meses, dice, sucedió algo que ayudó a que Omicron explotara, tal vez porque el progreso de otras variantes, como Delta, se vio obstaculizado gradualmente por la inmunidad acumulada por la vacunación y la infección previa, mientras que Omicron pudo evadir esta barrera.
Aunque los investigadores han enviado casi 7,5 millones de secuencias de SARS-CoV-2 a la base de datos del genoma de GISAID, no se han secuenciado cientos de millones de genomas virales de personas con COVID-19 en todo el mundo. Sudáfrica, con unos 28 000 genomas, ha secuenciado menos del 1 % de sus casos conocidos de COVID-19, y muchos países vecinos, desde Tanzania hasta Zimbabue y Mozambique, han enviado menos de 1000 secuencias a GISAID (ver 'Genomas faltantes').
Martin dice que los investigadores necesitan secuenciar los genomas del SARS-CoV-2 de estos países para tener una mejor idea de la probabilidad de una evolución no observada. Es posible que los tres sublinajes de Omicron llegaran por separado a Sudáfrica desde una región con capacidad de secuenciación limitada, dice.
Pero de Oliveira dice que el escenario de que Omicron evolucionó sin ser visto a través de la transmisión de persona a persona es "extremadamente inverosímil". Los pasos intermedios en la evolución de Omicron deberían haberse recogido en los genomas virales de personas que viajan desde países que hacen poca secuenciación a aquellos que hacen mucho.
“Este no es el siglo XIX, donde tomas seis meses para ir de un punto a otro en un velero”, dice Sergei Pond, biólogo evolutivo computacional de la Universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania.
Y Andersen agrega que, debido a que algunas de las mutaciones de Omicron no se han visto antes, la variante podría haber evolucionado en un entorno que no involucre cadenas de transmisión de persona a persona. Algunos de los cambios en Omicron no coinciden con ninguno visto incluso en el grupo viral más amplio de sarbecovirus, que incluye el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Por ejemplo, un sitio particular en los genomas de todos los sarbecovirus conocidos codifica un aminoácido serina, pero una mutación en Omicron significa que la variante tiene una lisina en esa posición 1 , lo que cambia la bioquímica de esa región, dice Andersen.
Sin embargo, dice Jesse Bloom, genetista evolutivo viral del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington, el SARS-CoV-2 aún no ha explorado todas sus posibilidades en las personas. “El virus todavía se está expandiendo en el espacio evolutivo”.
Infección crónica
Una incubadora alternativa para una evolución acelerada es una persona con una infección crónica. Allí, el virus puede multiplicarse durante semanas o meses, y pueden surgir diferentes tipos de mutaciones para esquivar el sistema inmunológico del cuerpo. Las infecciones crónicas le dan al virus “la oportunidad de jugar al gato y al ratón con el sistema inmunológico”, dice Pond, quien cree que es una hipótesis plausible para el surgimiento de Omicron.
Estas infecciones crónicas se han observado en personas con sistemas inmunitarios comprometidos que no pueden deshacerse fácilmente del SARS-CoV-2. Por ejemplo, un informe de caso de diciembre de 2020 describió a un hombre de 45 años con una infección persistente 5 . Durante casi cinco meses en su huésped, el SARS-CoV-2 acumuló cerca de una docena de cambios de aminoácidos en su proteína espiga. Algunos investigadores sugieren que Alpha surgió en alguien con una infección crónica porque, al igual que Omicron, parece haber acumulado cambios a un ritmo acelerado (ver go.nature.com/3yj6kmh ).
“El virus tiene que cambiar para quedarse”, dice Ben Murrell, virólogo interdisciplinario del Instituto Karolinska en Estocolmo. El dominio de unión al receptor, donde se concentran muchas de las mutaciones de Omicron, es un objetivo fácil para los anticuerpos y probablemente esté bajo presión para cambiar en una infección a largo plazo.
Pero ninguno de los virus de individuos con infecciones crónicas estudiados hasta ahora ha tenido la escala de mutaciones observadas en Omicron. Lograr eso requeriría altas tasas de replicación viral durante mucho tiempo, lo que presumiblemente haría que esa persona se sintiera muy mal, dice Rasmussen. “Parece que hay muchas mutaciones para una sola persona”.
Para complicar aún más la imagen, las propiedades de Omicron podrían provenir de combinaciones de mutaciones que trabajan juntas. Por ejemplo, dos mutaciones encontradas en Omicron, N501Y junto con Q498R, aumentan la capacidad de una variante para unirse a la proteína ACE2 casi 20 veces, según estudios celulares 6 . La investigación preliminar de Martin y sus colegas sugiere que la docena o más de mutaciones raras en Omicron forman tres grupos separados, en los que parecen trabajar juntos para compensar los efectos negativos de cualquiera de ellos 1 .
Si este es el caso, significa que el virus tendría que replicarse lo suficiente en el cuerpo de una persona para explorar los efectos de las combinaciones de mutaciones, lo que llevaría más tiempo lograr que si estuviera muestreando el espacio de posibles mutaciones una por una.
Una posibilidad es que varias personas con infecciones crónicas estuvieran involucradas, o que el antepasado de Omicron viniera de alguien con una infección a largo plazo y luego pasó algún tiempo en la población general antes de ser detectado. “Hay muchas preguntas abiertas”, dice Rasmussen.
Demostrar esta teoría es casi imposible, porque los investigadores tendrían que tener la suerte de encontrar a la persona o grupo en particular que podría haber provocado el surgimiento de Omicron. Aún así, estudios más completos sobre la evolución del SARS-CoV-2 en infecciones crónicas ayudarían a trazar un mapa de la gama de posibilidades, dice Neher.
Ratón o rata
Omicron podría no haber surgido en absoluto en una persona. El SARS-CoV-2 es un virus promiscuo: se ha propagado a un leopardo salvaje, a hienas e hipopótamos en zoológicos, y a hurones y hámsters domésticos. Ha causado estragos en las granjas de visones en toda Europa y se ha infiltrado en las poblaciones de ciervos de cola blanca en toda América del Norte. Y Omicron podría ingresar a una selección más amplia de animales. Los estudios basados en células han encontrado que, a diferencia de las variantes anteriores, la proteína espiga de Omicron puede unirse a la proteína ACE2 de pavos, pollos y ratones 3 , 7 .
Un estudio encontró que la combinación de mutaciones N501Y-Q498R permite que las variantes se unan fuertemente a ACE2 de rata (ref. 6 ). Y Robert Garry, virólogo de la Universidad de Tulane en Nueva Orleans, Luisiana, señala que se han observado varias otras mutaciones en Omicron en virus SARS-CoV-2 que se adaptan a roedores en experimentos de laboratorio.
Los tipos de sustitución de un solo nucleótido observados en el genoma de Omicron también parecen reflejar los que se observan típicamente cuando los coronavirus evolucionan en ratones, y no coinciden tan bien con los cambios que se observan en los coronavirus que se adaptan a las personas, según un estudio de 45 mutaciones en Omicrón 8 . El estudio señaló que, en los huéspedes humanos, las sustituciones de G a U tienden a ocurrir en los virus de ARN a un ritmo mayor que los cambios de C a A, pero que Omicron no muestra este patrón.
Entonces, es posible que el SARS-CoV-2 haya adquirido mutaciones que le dieron acceso a las ratas (saltar de una persona enferma a una rata, posiblemente a través de aguas residuales contaminadas) y luego propagarse y evolucionar a Omicron en esa población animal. Más tarde, una rata infectada podría haber entrado en contacto con una persona, lo que provocó la aparición de Omicron. Los tres sublinajes de Omicron son lo suficientemente distintos como para que, según esta teoría, cada uno represente un salto separado de animal a humano.
Una gran población de animales con infecciones que duran más que en humanos podría darle espacio al SARS-CoV-2 para explorar una amplia diversidad de mutaciones y "crear una gran población fantasma de virus que nadie conoce", dice Martin, quien dice que encuentra convincente esta teoría de la 'zoonosis inversa'. Los cambios que hacen que el virus se propague mejor en su huésped animal no necesariamente afectarán su capacidad para infectar a las personas, dice.
Un reservorio animal también podría explicar por qué algunas de las mutaciones en Omicron rara vez se han visto antes en las personas, dice Andersen.
En la oscuridad
Pero otros dicen que incluso un solo salto viral de un animal a una persona es un evento raro, y mucho menos tres. Mientras tanto, el virus ha tenido muchas oportunidades para deslizarse entre las personas. Y aunque algunas de las mutaciones de Omicron se han visto en roedores, eso no significa que no puedan ocurrir o que no hayan ocurrido también en las personas, y simplemente se han pasado por alto.
Murrell también señala que el SARS-CoV-2 no pasó inmediatamente por un período de evolución acelerada después de saltar a las personas por primera vez. Cuando se propagó a visones y ciervos, detectó cambios, pero no tantas mutaciones como las acumuladas por Omicron, dice Spyros Lytras, virólogo evolutivo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido. Esto significa que la evidencia no es suficiente para sugerir que el predecesor de Omicron se habría sometido a una selección rápida después de encontrar un nuevo hogar en la naturaleza.
Para confirmar esta teoría, los investigadores tendrían que encontrar parientes cercanos de Omicron en otro animal, pero no han estado buscando, "algo que se ha descuidado terriblemente", dice Martin. Desde que comenzó la pandemia, los investigadores han secuenciado menos de 2000 genomas de SARS-CoV-2 aislados de otros animales, principalmente de visones, gatos y ciervos.
Ahora que Omicron ha despegado, su evolución en las personas podría ofrecer más pistas sobre sus orígenes. Podría, por ejemplo, arrojar mutaciones que, en retrospectiva, se descubre que lo ayudaron a adaptarse a un huésped animal diferente, o en una persona con una infección crónica. Pero tampoco podría cambiar mucho, dejando a los investigadores en la oscuridad.
La respuesta al surgimiento de Omicron probablemente será uno o una combinación de los tres escenarios, dice Bloom. Pero, agrega, los investigadores están lejos de explicar los procesos que trajeron a Omicron aquí, y mucho menos de predecir cómo será la próxima variante.
Y muchos científicos dicen que es posible que nunca descubran de dónde proviene Omicron. “Omicron realmente nos muestra la necesidad de humildad al pensar en nuestra capacidad para comprender los procesos que dan forma a la evolución de virus como el SARS-CoV-2”, dice Bloom.
Naturaleza 602 , 26-28 (2022)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00215-2
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Referencias
1.
Martín, DP et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.14.476382 (2022).
2.
Viana, R. et al. Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
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3.
Peacock, TP et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
4.
Cele, S. et al. Preimpresión en medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.08.21267417 (2021).
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Choi, B. et al. N. ingl. J.Med. 383 , 2291–2293 (2020).
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8.
Wei, C. et al. J. Genet. genoma 48 , 1111–1121 (2021).
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Google Académico
No existe una ruta de transmisión transparente que vincule a Omicron con sus predecesores. En cambio, la variante tiene una variedad inusual de mutaciones, que evolucionó completamente fuera de la vista de los investigadores. Omicron es tan diferente de las variantes anteriores, como Alpha y Delta, que los virólogos evolutivos estiman que su ancestro genético más cercano probablemente data de hace más de un año, algún tiempo después de mediados de 2020 (ref. 1 ). “Simplemente salió de la nada”, dice Darren Martin, biólogo computacional de la Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
La cuestión de los orígenes de Omicron tiene una importancia más que académica. Determinar en qué condiciones surgió esta variante altamente transmisible podría ayudar a los científicos a comprender el riesgo de que surjan nuevas variantes y sugerir pasos para minimizarlo, dice Angela Rasmussen, viróloga de la Organización de Vacunas y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Saskatchewan en Saskatoon, Canadá. “Es muy difícil tratar de mitigar un riesgo que ni siquiera puede comprender remotamente”, dice ella.
El recientemente formado Grupo Asesor Científico para los Orígenes de Nuevos Patógenos (SAGO) de la Organización Mundial de la Salud se reunió en enero para discutir los orígenes de Omicron. Se espera que el grupo publique un informe a principios de febrero, según Marietjie Venter, viróloga médica de la Universidad de Pretoria en Sudáfrica, que preside SAGO.
Antes de ese informe, los científicos están investigando tres teorías. Aunque los investigadores han secuenciado millones de genomas de SARS-CoV-2, es posible que simplemente hayan pasado por alto una serie de mutaciones que eventualmente condujeron a Omicron. Alternativamente, la variante podría haber desarrollado mutaciones en una persona, como parte de una infección a largo plazo. O podría haber surgido sin ser visto en otros huéspedes animales, como ratones o ratas.
Por ahora, cualquier idea que favorezca un investigador “a menudo se reduce a una intuición más que a cualquier tipo de argumento basado en principios”, dice Richard Neher, biólogo computacional de la Universidad de Basilea en Suiza. “Todos son presa fácil”, dice Jinal Bhiman, científico médico del Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles de Johannesburgo, Sudáfrica. “Todos tienen su hipótesis favorita”.
Genoma más loco
Los investigadores están de acuerdo en que Omicron es un recién llegado. Se detectó por primera vez en Sudáfrica y Botswana a principios de noviembre de 2021 (ver 'Adquisición de Omicron'); Desde entonces, las pruebas retrospectivas han encontrado muestras anteriores de individuos en Inglaterra el 1 y 3 de noviembre, y en Sudáfrica, Nigeria y los Estados Unidos el 2 de noviembre. Un análisis de la tasa de mutación en cientos de genomas secuenciados y de la rapidez con la que el virus se había propagado entre las poblaciones en diciembre, data su aparición no mucho antes, alrededor de finales de septiembre o principios de octubre del año pasado 2 . En el sur de África, Omicron probablemente se extendió desde la densa provincia urbana de Gauteng, entre Johannesburgo y Pretoria, a otras provincias y a la vecina Botswana.
Pero debido a que Johannesburgo alberga el aeropuerto más grande del continente africano, la variante podría haber surgido en cualquier parte del mundo, simplemente detectada en Sudáfrica debido a la sofisticada vigilancia genética del país, dice Tulio de Oliveira, bioinformático de la Universidad de KwaZulu-Natal en Durban y en el Centro de Respuesta e Innovación ante Epidemias de la Universidad de Stellenbosch, quien ha liderado los esfuerzos de Sudáfrica para rastrear variantes virales , incluido Omicron.
Lo que destaca de Omicron es su notable número de mutaciones. Martin se enteró cuando recibió una llamada telefónica de de Oliveira, quien le pidió que mirara el genoma del SARS-CoV-2 más loco que jamás había visto.
La variante tiene más de 50 mutaciones en comparación con el virus SARS-CoV-2 original aislado en Wuhan, China (ver go.nature.com/32utxva ). Unos 30 de estos contribuyen a los cambios en los aminoácidos en la proteína espiga 1 , que el coronavirus usa para unirse y fusionarse con las células. Las variantes anteriores de preocupación no han tenido más de diez mutaciones de pico de este tipo. “Esos son muchísimos cambios”, dice Neher (ver 'Más mutados').
Los investigadores han visto muchas de estas mutaciones antes. Anteriormente se sabía que algunos le daban al virus una mayor capacidad para unirse a la proteína receptora ACE2, que adorna las células huésped y es el punto de acoplamiento para el SARS-CoV-2, o para ayudarlo a evadir el sistema inmunológico del cuerpo. Omicron forma un control más fuerte sobre ACE2 que las variantes vistas anteriormente 3 . También es mejor para evadir los anticuerpos 4 "neutralizantes" que bloquean el virus producidos por personas que han sido vacunadas o que han sido infectadas con variantes anteriores. Otros cambios en la proteína espiga parecen haber modificado la forma en que Omicron ingresa a las células: parece ser menos hábil para fusionarse directamente con la membrana de la célula y, en cambio, tiende a ingresar después de haber sido engullido en un endosoma (una burbuja rodeada de lípidos) 3 .
Pero más de una docena de mutaciones de Omicron son extremadamente raras: algunas no se habían visto antes y otras aparecieron pero desaparecieron rápidamente, presumiblemente porque le dieron al virus una desventaja 1 .
Otra característica curiosa de Omicron es que, desde un punto de vista genómico, consta de tres sublinajes distintos (llamados BA.1, BA.2 y BA.3) que parecen haber surgido aproximadamente al mismo tiempo, dos de los cuales han tomado apagado a nivel mundial. Eso significa que Omicron tuvo tiempo de diversificarse antes de que los científicos se dieran cuenta. Cualquier teoría sobre sus orígenes debe tener en cuenta esta característica, así como el número de mutaciones, señala Joel Wertheim, epidemiólogo molecular de la Universidad de California en San Diego.
Propagación silenciosa
Los investigadores han explicado la aparición de variantes anteriores de preocupación a través de un proceso simple de evolución gradual. A medida que el SARS-CoV-2 se replica y se transmite de persona a persona, surgen cambios aleatorios en su secuencia de ARN, algunos de los cuales persisten. Los científicos han observado que, en un linaje determinado, alrededor de una o dos mutaciones de una sola letra por mes llegan a la circulación viral general, una tasa de mutación de aproximadamente la mitad de la de la influenza. También es posible que fragmentos de genomas de coronavirus se mezclen y se recombinen al por mayor, agrega Kristian Andersen, investigador de enfermedades infecciosas en Scripps Research en La Jolla, California. Y los virus pueden evolucionar más rápido cuando hay presión de selección, dice, porque es más probable que las mutaciones se mantengan si le dan al virus una mayor capacidad de propagación en ciertas condiciones ambientales.
Algunos científicos piensan que la propagación de persona a persona no sería propicia para acumular tantos cambios como Omicron desde mediados de 2020. "Parece que un año y medio es un período de tiempo realmente corto para que surjan tantas mutaciones y aparentemente para ser seleccionadas", dice Rasmussen.
Pero Bhiman argumenta que ha pasado suficiente tiempo. Ella piensa que el proceso de mutación podría haber ocurrido sin ser visto, en una región del mundo que tiene una secuenciación genómica limitada y entre personas que normalmente no se hacen la prueba, tal vez porque no tenían síntomas. En algún momento de los últimos meses, dice, sucedió algo que ayudó a que Omicron explotara, tal vez porque el progreso de otras variantes, como Delta, se vio obstaculizado gradualmente por la inmunidad acumulada por la vacunación y la infección previa, mientras que Omicron pudo evadir esta barrera.
Aunque los investigadores han enviado casi 7,5 millones de secuencias de SARS-CoV-2 a la base de datos del genoma de GISAID, no se han secuenciado cientos de millones de genomas virales de personas con COVID-19 en todo el mundo. Sudáfrica, con unos 28 000 genomas, ha secuenciado menos del 1 % de sus casos conocidos de COVID-19, y muchos países vecinos, desde Tanzania hasta Zimbabue y Mozambique, han enviado menos de 1000 secuencias a GISAID (ver 'Genomas faltantes').
Martin dice que los investigadores necesitan secuenciar los genomas del SARS-CoV-2 de estos países para tener una mejor idea de la probabilidad de una evolución no observada. Es posible que los tres sublinajes de Omicron llegaran por separado a Sudáfrica desde una región con capacidad de secuenciación limitada, dice.
Pero de Oliveira dice que el escenario de que Omicron evolucionó sin ser visto a través de la transmisión de persona a persona es "extremadamente inverosímil". Los pasos intermedios en la evolución de Omicron deberían haberse recogido en los genomas virales de personas que viajan desde países que hacen poca secuenciación a aquellos que hacen mucho.
“Este no es el siglo XIX, donde tomas seis meses para ir de un punto a otro en un velero”, dice Sergei Pond, biólogo evolutivo computacional de la Universidad de Temple en Filadelfia, Pensilvania.
Y Andersen agrega que, debido a que algunas de las mutaciones de Omicron no se han visto antes, la variante podría haber evolucionado en un entorno que no involucre cadenas de transmisión de persona a persona. Algunos de los cambios en Omicron no coinciden con ninguno visto incluso en el grupo viral más amplio de sarbecovirus, que incluye el virus que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Por ejemplo, un sitio particular en los genomas de todos los sarbecovirus conocidos codifica un aminoácido serina, pero una mutación en Omicron significa que la variante tiene una lisina en esa posición 1 , lo que cambia la bioquímica de esa región, dice Andersen.
Sin embargo, dice Jesse Bloom, genetista evolutivo viral del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington, el SARS-CoV-2 aún no ha explorado todas sus posibilidades en las personas. “El virus todavía se está expandiendo en el espacio evolutivo”.
Infección crónica
Una incubadora alternativa para una evolución acelerada es una persona con una infección crónica. Allí, el virus puede multiplicarse durante semanas o meses, y pueden surgir diferentes tipos de mutaciones para esquivar el sistema inmunológico del cuerpo. Las infecciones crónicas le dan al virus “la oportunidad de jugar al gato y al ratón con el sistema inmunológico”, dice Pond, quien cree que es una hipótesis plausible para el surgimiento de Omicron.
Estas infecciones crónicas se han observado en personas con sistemas inmunitarios comprometidos que no pueden deshacerse fácilmente del SARS-CoV-2. Por ejemplo, un informe de caso de diciembre de 2020 describió a un hombre de 45 años con una infección persistente 5 . Durante casi cinco meses en su huésped, el SARS-CoV-2 acumuló cerca de una docena de cambios de aminoácidos en su proteína espiga. Algunos investigadores sugieren que Alpha surgió en alguien con una infección crónica porque, al igual que Omicron, parece haber acumulado cambios a un ritmo acelerado (ver go.nature.com/3yj6kmh ).
“El virus tiene que cambiar para quedarse”, dice Ben Murrell, virólogo interdisciplinario del Instituto Karolinska en Estocolmo. El dominio de unión al receptor, donde se concentran muchas de las mutaciones de Omicron, es un objetivo fácil para los anticuerpos y probablemente esté bajo presión para cambiar en una infección a largo plazo.
Pero ninguno de los virus de individuos con infecciones crónicas estudiados hasta ahora ha tenido la escala de mutaciones observadas en Omicron. Lograr eso requeriría altas tasas de replicación viral durante mucho tiempo, lo que presumiblemente haría que esa persona se sintiera muy mal, dice Rasmussen. “Parece que hay muchas mutaciones para una sola persona”.
Para complicar aún más la imagen, las propiedades de Omicron podrían provenir de combinaciones de mutaciones que trabajan juntas. Por ejemplo, dos mutaciones encontradas en Omicron, N501Y junto con Q498R, aumentan la capacidad de una variante para unirse a la proteína ACE2 casi 20 veces, según estudios celulares 6 . La investigación preliminar de Martin y sus colegas sugiere que la docena o más de mutaciones raras en Omicron forman tres grupos separados, en los que parecen trabajar juntos para compensar los efectos negativos de cualquiera de ellos 1 .
Si este es el caso, significa que el virus tendría que replicarse lo suficiente en el cuerpo de una persona para explorar los efectos de las combinaciones de mutaciones, lo que llevaría más tiempo lograr que si estuviera muestreando el espacio de posibles mutaciones una por una.
Una posibilidad es que varias personas con infecciones crónicas estuvieran involucradas, o que el antepasado de Omicron viniera de alguien con una infección a largo plazo y luego pasó algún tiempo en la población general antes de ser detectado. “Hay muchas preguntas abiertas”, dice Rasmussen.
Demostrar esta teoría es casi imposible, porque los investigadores tendrían que tener la suerte de encontrar a la persona o grupo en particular que podría haber provocado el surgimiento de Omicron. Aún así, estudios más completos sobre la evolución del SARS-CoV-2 en infecciones crónicas ayudarían a trazar un mapa de la gama de posibilidades, dice Neher.
Ratón o rata
Omicron podría no haber surgido en absoluto en una persona. El SARS-CoV-2 es un virus promiscuo: se ha propagado a un leopardo salvaje, a hienas e hipopótamos en zoológicos, y a hurones y hámsters domésticos. Ha causado estragos en las granjas de visones en toda Europa y se ha infiltrado en las poblaciones de ciervos de cola blanca en toda América del Norte. Y Omicron podría ingresar a una selección más amplia de animales. Los estudios basados en células han encontrado que, a diferencia de las variantes anteriores, la proteína espiga de Omicron puede unirse a la proteína ACE2 de pavos, pollos y ratones 3 , 7 .
Un estudio encontró que la combinación de mutaciones N501Y-Q498R permite que las variantes se unan fuertemente a ACE2 de rata (ref. 6 ). Y Robert Garry, virólogo de la Universidad de Tulane en Nueva Orleans, Luisiana, señala que se han observado varias otras mutaciones en Omicron en virus SARS-CoV-2 que se adaptan a roedores en experimentos de laboratorio.
Los tipos de sustitución de un solo nucleótido observados en el genoma de Omicron también parecen reflejar los que se observan típicamente cuando los coronavirus evolucionan en ratones, y no coinciden tan bien con los cambios que se observan en los coronavirus que se adaptan a las personas, según un estudio de 45 mutaciones en Omicrón 8 . El estudio señaló que, en los huéspedes humanos, las sustituciones de G a U tienden a ocurrir en los virus de ARN a un ritmo mayor que los cambios de C a A, pero que Omicron no muestra este patrón.
Entonces, es posible que el SARS-CoV-2 haya adquirido mutaciones que le dieron acceso a las ratas (saltar de una persona enferma a una rata, posiblemente a través de aguas residuales contaminadas) y luego propagarse y evolucionar a Omicron en esa población animal. Más tarde, una rata infectada podría haber entrado en contacto con una persona, lo que provocó la aparición de Omicron. Los tres sublinajes de Omicron son lo suficientemente distintos como para que, según esta teoría, cada uno represente un salto separado de animal a humano.
Una gran población de animales con infecciones que duran más que en humanos podría darle espacio al SARS-CoV-2 para explorar una amplia diversidad de mutaciones y "crear una gran población fantasma de virus que nadie conoce", dice Martin, quien dice que encuentra convincente esta teoría de la 'zoonosis inversa'. Los cambios que hacen que el virus se propague mejor en su huésped animal no necesariamente afectarán su capacidad para infectar a las personas, dice.
Un reservorio animal también podría explicar por qué algunas de las mutaciones en Omicron rara vez se han visto antes en las personas, dice Andersen.
En la oscuridad
Pero otros dicen que incluso un solo salto viral de un animal a una persona es un evento raro, y mucho menos tres. Mientras tanto, el virus ha tenido muchas oportunidades para deslizarse entre las personas. Y aunque algunas de las mutaciones de Omicron se han visto en roedores, eso no significa que no puedan ocurrir o que no hayan ocurrido también en las personas, y simplemente se han pasado por alto.
Murrell también señala que el SARS-CoV-2 no pasó inmediatamente por un período de evolución acelerada después de saltar a las personas por primera vez. Cuando se propagó a visones y ciervos, detectó cambios, pero no tantas mutaciones como las acumuladas por Omicron, dice Spyros Lytras, virólogo evolutivo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido. Esto significa que la evidencia no es suficiente para sugerir que el predecesor de Omicron se habría sometido a una selección rápida después de encontrar un nuevo hogar en la naturaleza.
Para confirmar esta teoría, los investigadores tendrían que encontrar parientes cercanos de Omicron en otro animal, pero no han estado buscando, "algo que se ha descuidado terriblemente", dice Martin. Desde que comenzó la pandemia, los investigadores han secuenciado menos de 2000 genomas de SARS-CoV-2 aislados de otros animales, principalmente de visones, gatos y ciervos.
Ahora que Omicron ha despegado, su evolución en las personas podría ofrecer más pistas sobre sus orígenes. Podría, por ejemplo, arrojar mutaciones que, en retrospectiva, se descubre que lo ayudaron a adaptarse a un huésped animal diferente, o en una persona con una infección crónica. Pero tampoco podría cambiar mucho, dejando a los investigadores en la oscuridad.
La respuesta al surgimiento de Omicron probablemente será uno o una combinación de los tres escenarios, dice Bloom. Pero, agrega, los investigadores están lejos de explicar los procesos que trajeron a Omicron aquí, y mucho menos de predecir cómo será la próxima variante.
Y muchos científicos dicen que es posible que nunca descubran de dónde proviene Omicron. “Omicron realmente nos muestra la necesidad de humildad al pensar en nuestra capacidad para comprender los procesos que dan forma a la evolución de virus como el SARS-CoV-2”, dice Bloom.
Naturaleza 602 , 26-28 (2022)
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Con información de
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