La nueva generación de vacunas para prevenir el cáncer podría eliminar los tumores antes de que se formen
Sábado 24 de
Septiembre 2022
Las vacunas ingresan a los primeros ensayos clínicos para personas sanas con alto riesgo de enfermedad
Cuando Dave Dubin se enteró a los 29 años que tenía cáncer de colon, no fue una gran sorpresa. Su abuelo y su padre habían sobrevivido a la enfermedad. “Era casi al estilo de Dubin, y simplemente continuamos”, dice Dubin. Tuvo cirugía y quimioterapia, pero su cáncer volvió 10 años después. Las pruebas genéticas finalmente encontraron una explicación para los problemas de su familia: una mutación en un gen de reparación del ADN que permite que los errores genéticos se acumulen en las células que se dividen. La enfermedad, el síndrome de Lynch, conlleva un riesgo de cáncer de por vida de hasta un 70 %.
Dubin, de 55 años, se somete a colonoscopias, endoscopias y exploraciones por imágenes anuales, que detectaron un tercer cáncer en su riñón. Su hijo mayor, Zach Dubin, de 26 años, heredó la mutación de reparación del ADN y también se hace chequeos regulares para detectar cáncer. No es divertido. Nadie lo disfruta”, dice Dave Dubin, ni la preparación y el procedimiento de colonoscopia de 2 días, ni la preocupación por posibles tumores. La enfermedad también lo convirtió en activista. Él y su familia en Haworth, Nueva Jersey, lanzaron una organización sin fines de lucro, AliveAndKickn, para promover la investigación y la concientización sobre el síndrome de Lynch, que afecta a aproximadamente 1,1 millones de personas en los Estados Unidos.
“Hay mucha ansiedad en esta población de pacientes”, dice el oncólogo y genetista Eduardo Vilar-Sánchez del MD Anderson Cancer Center. “Es una gran carga psicológica”. Con la esperanza de aliviar esa tensión, Vilar-Sánchez pronto liderará un ensayo clínico de una vacuna para prevenir o al menos retrasar los cánceres relacionados con Lynch. Si funciona, dice Dave Dubin, "podría ser enorme".
Ya existen vacunas para prevenir ciertos tipos de cáncer. Se dirigen a los virus: el virus de la hepatitis B, que puede desencadenar cáncer de hígado, y el virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino y algunos otros. Pero la mayoría de los cánceres no son causados por virus. El ensayo de la vacuna Lynch será una de las primeras pruebas clínicas de una vacuna para prevenir los cánceres no virales.
La idea es entregar al cuerpo fragmentos de proteínas, o antígenos, de las células cancerosas para estimular el sistema inmunitario para que ataque cualquier tumor incipiente. El concepto no es nuevo y ha enfrentado escepticismo. Hace una década, un editorial de Nature desestimó el objetivo de un destacado grupo de defensa del cáncer de mama de desarrollar una vacuna preventiva para 2020 como "equivocado", en parte debido a la complejidad genética de los tumores. El editorial llamó a la meta un "objetivo que la ciencia aún no puede cumplir". Pero ahora, algunos equipos, incluido uno financiado por el mismo grupo de defensa, la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama (NBCC), están listos para probar vacunas preventivas, en algunos casos en personas sanas con alto riesgo genético de cáncer de mama y otros. Sus esfuerzos han sido impulsados por nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos en los cánceres tempranos, junto con el reconocimiento de que debido a que incluso los tumores incipientes pueden suprimir el sistema inmunológico, las vacunas deberían funcionar mejor en personas sanas que nunca han tenido cáncer.
Cuando Dave Dubin se enteró a los 29 años que tenía cáncer de colon, no fue una gran sorpresa. Su abuelo y su padre habían sobrevivido a la enfermedad. “Era casi al estilo de Dubin, y simplemente continuamos”, dice Dubin. Tuvo cirugía y quimioterapia, pero su cáncer volvió 10 años después. Las pruebas genéticas finalmente encontraron una explicación para los problemas de su familia: una mutación en un gen de reparación del ADN que permite que los errores genéticos se acumulen en las células que se dividen. La enfermedad, el síndrome de Lynch, conlleva un riesgo de cáncer de por vida de hasta un 70 %.
Dubin, de 55 años, se somete a colonoscopias, endoscopias y exploraciones por imágenes anuales, que detectaron un tercer cáncer en su riñón. Su hijo mayor, Zach Dubin, de 26 años, heredó la mutación de reparación del ADN y también se hace chequeos regulares para detectar cáncer. No es divertido. Nadie lo disfruta”, dice Dave Dubin, ni la preparación y el procedimiento de colonoscopia de 2 días, ni la preocupación por posibles tumores. La enfermedad también lo convirtió en activista. Él y su familia en Haworth, Nueva Jersey, lanzaron una organización sin fines de lucro, AliveAndKickn, para promover la investigación y la concientización sobre el síndrome de Lynch, que afecta a aproximadamente 1,1 millones de personas en los Estados Unidos.
“Hay mucha ansiedad en esta población de pacientes”, dice el oncólogo y genetista Eduardo Vilar-Sánchez del MD Anderson Cancer Center. “Es una gran carga psicológica”. Con la esperanza de aliviar esa tensión, Vilar-Sánchez pronto liderará un ensayo clínico de una vacuna para prevenir o al menos retrasar los cánceres relacionados con Lynch. Si funciona, dice Dave Dubin, "podría ser enorme".
Ya existen vacunas para prevenir ciertos tipos de cáncer. Se dirigen a los virus: el virus de la hepatitis B, que puede desencadenar cáncer de hígado, y el virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino y algunos otros. Pero la mayoría de los cánceres no son causados por virus. El ensayo de la vacuna Lynch será una de las primeras pruebas clínicas de una vacuna para prevenir los cánceres no virales.
La idea es entregar al cuerpo fragmentos de proteínas, o antígenos, de las células cancerosas para estimular el sistema inmunitario para que ataque cualquier tumor incipiente. El concepto no es nuevo y ha enfrentado escepticismo. Hace una década, un editorial de Nature desestimó el objetivo de un destacado grupo de defensa del cáncer de mama de desarrollar una vacuna preventiva para 2020 como "equivocado", en parte debido a la complejidad genética de los tumores. El editorial llamó a la meta un "objetivo que la ciencia aún no puede cumplir". Pero ahora, algunos equipos, incluido uno financiado por el mismo grupo de defensa, la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama (NBCC), están listos para probar vacunas preventivas, en algunos casos en personas sanas con alto riesgo genético de cáncer de mama y otros. Sus esfuerzos han sido impulsados por nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos en los cánceres tempranos, junto con el reconocimiento de que debido a que incluso los tumores incipientes pueden suprimir el sistema inmunológico, las vacunas deberían funcionar mejor en personas sanas que nunca han tenido cáncer.
Las primeras pruebas están arrojando destellos prometedores. Si la idea funciona para prevenir uno o unos pocos tipos de cáncer, podría ampliarse para cumplir una meta ambiciosa sugerida por el presidente Joe Biden: desarrollar una vacuna que podría prevenir muchos tipos de cáncer, siguiendo el modelo de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) que han ayudado luchar contra la pandemia de COVID-19. “Estamos muy lejos de una vacuna general” para prevenir el cáncer, dice la oncóloga médica Shizuko Sei de la División de Prevención del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. “Pero podría ser en un futuro lejano. Es un enfoque gradual”.
LOS ESFUERZOS PARA APROVECHAR el sistema inmunitario para combatir el cáncer tienen una larga historia. En la década de 1890, el médico William Coley informó que las inyecciones de toxinas bacterianas, una especie de vacuna, a veces reducían los tumores de los pacientes, aparentemente al estimular el sistema inmunológico. Décadas más tarde, los investigadores descubrieron que las células inmunitarias llamadas células T podían reconocer los antígenos tumorales como extraños y atacar los cánceres. Este hallazgo condujo a dos clases de terapias aprobadas: medicamentos que eliminan los frenos moleculares de las células T para que puedan intensificar su ataque anticancerígeno, y células T diseñadas para ubicarse en las células cancerosas. Ambos tipos de tratamiento han tenido un éxito sorprendente contra ciertos tipos de cáncer.
Un tercer tipo de inmunoterapia, las vacunas para tratar el cáncer, se ha retrasado. Los esfuerzos despegaron a principios de la década de 1990, cuando los investigadores comenzaron a contar docenas de antígenos tumorales que podrían despertar las defensas inmunitarias de un paciente. A menudo, estos antígenos son proteínas que las células cancerosas utilizan para crecer o propagarse, por lo que los antígenos son buenos marcadores de células cancerosas.
Pero a pesar de los datos prometedores de los experimentos con animales, la mayoría de las vacunas de tratamiento no lograron detener el crecimiento del tumor en las personas. Debido a que los antígenos asociados a tumores también pueden estar presentes en cantidades escasas en las células normales, el sistema inmunitario tiende a ignorarlos. La quimioterapia u otros tratamientos severos que reciben los pacientes con cáncer también debilitan su respuesta inmunológica, y los tumores están protegidos por su "microambiente": células y moléculas circundantes que suprimen las células T asesinas y evitan que entren en los tumores. La única vacuna de tratamiento aprobada, para el cáncer de próstata avanzado, prolonga la vida en solo 4 meses.
Algunos científicos pensaron que las vacunas contra el cáncer podrían funcionar mejor para prevenir que para tratar la enfermedad. Uno de los defensores fue el inmunólogo del cáncer de la Universidad de Pittsburgh Olivera Finn, cuyo equipo descubrió en 1989 el primer antígeno asociado a un tumor: una versión de MUC1, una proteína de superficie celular cargada de azúcar. La versión alterada puntea muchos tipos de células cancerosas.
Finn desarrolló una vacuna que consiste en tramos cortos de MUC1. En el primer estudio de una vacuna preventiva en personas sanas, probó la seguridad en 39 personas que anteriormente habían tenido pólipos de colon precancerosos, lo que los ponía en un riesgo elevado de cáncer de colon. En 2013, su equipo informó que 17 tenían una fuerte respuesta inmunológica, con niveles mucho más altos de anticuerpos contra la versión tumoral de MUC1 que los observados anteriormente en pacientes con cáncer que recibieron la vacuna como tratamiento. Las otras 22 personas, que no produjeron anticuerpos, tenían células inmunosupresoras en la sangre, aparentemente persistentes de los pólipos extirpados, dice Finn.
El modesto éxito del ensayo condujo a un ensayo más grande controlado con placebo para ver si la vacuna prevenía nuevos pólipos en personas a las que se los habían extirpado. Esta vez, solo 11 de los 53 participantes que recibieron la vacuna produjeron abundantes anticuerpos, posiblemente porque los pólipos inmunosupresores de los pacientes habían sido extirpados recientemente. Pero entre los 11 que respondieron, solo tres tenían pólipos recurrentes dentro del año de recibir la vacuna, en comparación con 31 de 47 participantes en un grupo de placebo, informa el equipo de Finn en un artículo enviado a una revista.
“Fue muy alentador”, dice Finn. “Cuando no tiene recurrencia en los respondedores, sabe que la vacuna está funcionando”. Agregar un tratamiento que bloquee las células inmunosupresoras puede aumentar las tasas de respuesta, dice ella. Su equipo ahora planea ensayos de la vacuna MUC1 para varias condiciones precancerosas.
UN INCONVENIENTE de la estrategia de vacunas de Finn es que las proteínas cortas, o péptidos, que contiene activan principalmente un brazo del sistema inmunitario: las células B que producen anticuerpos. “Para la inmunidad contra el cáncer, realmente necesitamos movilizar las células T”, dice el inmunólogo del cáncer Robert Vonderheide, director del Centro de Cáncer Abramson de Penn Medicine. Eso se hace mejor inyectando las instrucciones genéticas para el antígeno en lugar del antígeno mismo. Luego, células inmunitarias especiales toman el ADN o el ARN, fabrican el antígeno, lo trocean y muestran fragmentos adaptados al sistema inmunitario de esa persona en la superficie de sus células. Estas células presentadoras de antígenos luego enseñan a las células T a reconocer y destruir las células tumorales.
El equipo de Vonderheide está probando una vacuna basada en ADN dirigida a un antígeno diferente que marca muchos tumores: hTERT, una pequeña porción de telomerasa, una enzima que protege los cromosomas a medida que proliferan las células cancerosas.
Los resultados de un ensayo que probó la seguridad de la vacuna en 93 pacientes en remisión después del tratamiento de varios tipos de cáncer fueron alentadores. Todas menos cuatro personas produjeron células T que se alojan en hTERT, informó el equipo en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer en julio de 2021. Y había un indicio de que la vacuna estaba evitando el cáncer. Entre las 34 personas que habían tenido cáncer de páncreas, el 41 % seguía libre de cáncer después de 18 meses. En otros pacientes con cáncer de páncreas en remisión, el tumor reaparece en un promedio de 12 meses.
El equipo de Penn ahora está estudiando la seguridad y las respuestas inmunitarias a la vacuna en 16 personas en remisión de cánceres anteriores que han heredado mutaciones en BRCA1 o BRCA2 , genes de cáncer relativamente comunes que aumentan el riesgo de cáncer de mama y algunos otros. El próximo año, los investigadores esperan administrar la vacuna a 28 personas con mutaciones BRCA que nunca han tenido cáncer.
Pero debido a que hTERT se encuentra en algunas células normales y cancerosas, una vacuna podría desencadenar un ataque autoinmune en las células sanas, sugiere el inmunólogo Vincent Tuohy de la Clínica Cleveland. Ha ideado una vacuna para la prevención del cáncer de mama que puede ser más segura porque contiene una proteína de células mamarias llamada alfa-lactoalbúmina que las personas solo producen durante la última etapa del embarazo y la lactancia. La producción de la proteína también ocurre en el cáncer de mama triple negativo, una forma agresiva de la enfermedad. El equipo de Tuohy está probando si su vacuna proteica puede estimular una respuesta inmunológica en 24 mujeres que han sido tratadas por cáncer de mama triple negativo y no tienen planes de quedar embarazadas. El próximo paso, dice, será un ensayo en mujeres sanas con mutaciones BRCA1 , que son propensas a este tipo de cáncer.
Otros equipos esperan ofrecer una protección más amplia contra el cáncer de mama. Sin inmutarse por haber sido llamado "equivocado" en 2012, NBCC está cerca de probar una vacuna contra el cáncer de mama, inicialmente en sobrevivientes sanas de cáncer de mama. El presidente del grupo de defensa, Fran Visco, dice que estableció el objetivo ambicioso porque estaba "frustrado con la falta de innovación en el cáncer de mama". Con socios científicos, se ha decidido por una vacuna que combina seis antígenos tumorales, incluidos hTERT y MUC1. “No sabemos qué tipo de cáncer de mama tendrá una mujer”, explica el líder del ensayo, Keith Knutson, inmunólogo de la Clínica Mayo. Las vacunas multidireccionales "probablemente serán más efectivas que las vacunas dirigidas a una proteína individual", dice la inmunóloga del cáncer Nora Disis de la Universidad de Washington, Seattle,
MIENTRAS ALGUNOS EQUIPOS intentan ampliar la respuesta inmunitaria desencadenada por las vacunas contra el cáncer, otros quieren hacerla más segura y precisa al atacar los neoantígenos , que solo se encuentran en las células cancerosas. Esos esfuerzos se han acelerado durante la última década gracias a un aumento en la secuenciación del genoma tumoral, que ha revelado una avalancha de neoantígenos. Algunos impulsan el crecimiento del cáncer, mientras que otros no tienen una función aparente. La mayoría son exclusivos de un cáncer individual, un obstáculo para el desarrollo de vacunas preventivas, que deben apuntar a marcadores que se puedan predecir con anticipación.
Sin embargo, algunos neoantígenos aparecen de forma fiable en los tumores de muchas personas. Por ejemplo, el cáncer de páncreas casi siempre se desencadena por mutaciones en una proteína de crecimiento llamada KRAS, que da lugar a un conjunto predecible de neoantígenos. Esta primavera, la inmunóloga de la Universidad Johns Hopkins Elizabeth Jaffee y su colega Neeha Zaidi comenzarán a probar la seguridad de una vacuna que contiene péptidos KRAS mutados en 25 hombres y mujeres que no han tenido cáncer pero tienen un alto riesgo debido a una mutación hereditaria o antecedentes familiares. KRAS es como el talón de Aquiles del cáncer de páncreas, dice Jaffee: es el primero de varios genes en mutar. Como resultado, el equipo espera que las células tumorales tempranas no puedan evadir la vacuna al deshacerse de KRAS y encontrar otra forma de crecer.
Los cánceres del síndrome de Lynch también tienen un conjunto predecible de neoantígenos. Esto se debe a que el problema de reparación del ADN de los pacientes conduce a mutaciones de "cambio de marco", que cambian la forma en que la maquinaria de producción de proteínas de una célula lee un gen, codificando la proteína resultante de manera consistente. Una vacuna peptídica que contiene algunos de estos neoantígenos, desarrollada por un equipo alemán, no causó efectos secundarios graves cuando se probó en personas con cáncer. Una vacuna similar diseñada para ratones con síndrome de Lynch redujo el crecimiento tumoral, informaron los investigadores en julio de 2021 en Gastroenterology .
La vacuna que probará el equipo de Vilar-Sánchez es más ambiciosa: consiste en virus modificados para transportar ADN para la enorme cantidad de 209 neoantígenos de cambio de marco que se encuentran en los tumores de Lynch. Los sistemas inmunitarios de las personas varían en la forma en que responden a neoantígenos específicos, y no todos los tumores de diferentes individuos forman el mismo conjunto. “Por lo tanto, el mejor [enfoque] es tener muchos”, dice Elisa Scarselli, directora científica de Nouscom, una empresa italiana que desarrolla la vacuna.
La vacuna también se está desarrollando como tratamiento y, en una prueba inicial, Nouscom la administra junto con un medicamento de inmunoterapia a pacientes que tienen cánceres metastásicos con mutaciones de cambio de marco como las del síndrome de Lynch. En una reunión en el otoño de 2021, la compañía informó que el tratamiento redujo los tumores en siete de los primeros 12 pacientes . "Realmente creemos que veremos aún más inmunogenicidad en portadores sanos de la enfermedad de Lynch" porque deberían tener sistemas inmunológicos más fuertes, dice Scarselli.
El ensayo de Vilar-Sánchez, que comenzará dentro de unos meses, administrará la vacuna a 45 voluntarios con síndrome de Lynch, tanto personas en remisión después del tratamiento del cáncer como otras que nunca han tenido tumores. Los investigadores evaluarán si la vacuna estimula una respuesta inmunitaria y tiene algún efecto aparente sobre los pólipos o la formación de tumores.
Si los resultados parecen buenos, el próximo paso será un estudio aleatorio de cientos de pacientes durante quizás 5 a 10 años. “Hay mucho que ganar” si la vacuna funciona, dice Vilar-Sánchez. “Una vacuna contra el cáncer no reducirá el riesgo a cero, pero podría afectar la frecuencia con la que realizamos las pruebas de detección”. También podría ayudar a las pacientes a decidir si someterse a una histerectomía para prevenir los cánceres de endometrio, que son comunes en las personas con síndrome de Lynch.
Todas las vacunas de prevención enfrentarían un largo camino hacia la aprobación regulatoria si los investigadores deben esperar a que aparezcan los tumores para juzgar la eficacia de la vacuna. Por lo tanto, también buscarán medidas sustitutas de protección, como la reducción del crecimiento de pólipos en personas propensas al cáncer de colon. Para el cáncer de mama, los investigadores aún no tienen biomarcadores, pero esperan encontrarlos, tal vez un cambio en las células inmunitarias transmitidas por la sangre o en el tejido mamario, dice Vonderheide.
“Tenemos que ser lo suficientemente inteligentes como para presentar a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.] un biomarcador de éxito”, dice Vonderheide. “Esto es formidable. Pero estamos inspirados porque el impacto será masivo”.
CUALESQUIERA QUE SEAN SUS ANTÍGENOS PREFERIDOS , muchos científicos esperan modelar sus próximas vacunas preventivas en las principales vacunas COVID-19, que utilizan una partícula lipídica para transportar el ARNm de los antígenos a las células. Las vacunas de ARNm son más fáciles de fabricar y administrar que las vacunas de ADN o virales, y la pandemia ha demostrado que, en general, son seguras y estimulan una fuerte respuesta. “El hecho de que las vacunas de ARNm hayan demostrado ser seguras en miles de millones de personas sanas de todas las edades hace que [el ARNm] sea una muy buena plataforma” para las vacunas preventivas contra el cáncer, dice Jaffee.
La Casa Blanca también está buscando vacunas de ARNm para prevenir el cáncer. Están en la lista de proyectos potenciales para un Cancer Moonshot reavivado y la nueva agencia de investigación de alto riesgo y alta recompensa , la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H). Un documento conceptual para ARPA-H expresa el objetivo de esta manera: "Usar vacunas de ARNm para enseñar al sistema inmunitario a reconocer 50 mutaciones genéticas comunes que provocan cánceres, de modo que el cuerpo elimine las células cancerosas cuando surjan por primera vez".
Esa descripción levanta algunas cejas. “Eso sería heroico”, dice Finn, porque los antígenos de la vacuna tendrían que cubrir no solo una gran cantidad de mutaciones del cáncer, sino también “la increíble diversidad genética” en las respuestas inmunitarias de los individuos. “No es imposible, pero no es simple”, dice ella.
El genetista clínico Steven Lipkin de Weill Cornell Medicine, que trabaja en vacunas contra el síndrome de Lynch, es cautelosamente optimista y señala que una vacuna que reduzca las tasas de los cánceres más comunes “digamos en un tercio o la mitad en un gran número de personas ser un tremendo beneficio.”
Un equipo ya está probando una vacuna para la prevención de múltiples cánceres, aún no en personas, sino en perros. En un ensayo de 5 años, un equipo está administrando a 400 perros de mediana edad una vacuna que contiene 31 antígenos de ocho cánceres caninos comunes. (Otros 400 perros están recibiendo una vacuna de placebo). Se basa en neoantígenos de ARN, moléculas poco estudiadas que resultan de errores de procesamiento de ARN en lugar de mutaciones en el ADN. Son mucho más abundantes que los neoantígenos de ADN en perros y personas, y son "altamente inmunogénicos", dice el desarrollador y bioquímico Stephen Johnston del Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona, Tempe. Si resultan efectivos, podrían facilitar el logro del objetivo de la Casa Blanca de desarrollar una vacuna humana contra el cáncer, dice.
Otro defensor de una vacuna universal para la prevención del cáncer es el genetista del cáncer de Johns Hopkins, Bert Vogelstein. Señala que la secuenciación ha demostrado que "una cantidad relativamente pequeña de genes está involucrada en la mayoría de los cánceres", lo que sugiere que una cantidad limitada de antígenos podría conducir a una protección amplia . Tal vacuna "parece ciencia ficción", dice Vogelstein, pero "un esfuerzo concertado de muchos laboratorios" podría tener éxito. Sei está de acuerdo: “Eso no es una locura. Eso es posible."
Para Dave Dubin, incluso un éxito menor, una vacuna contra el síndrome de Lynch, “podría cambiar las reglas del juego”, dice, si eso significara menos exámenes de detección de cáncer y no más cirugías importantes. “El objetivo sería casi vivir una vida normal”.
----
Ref: https://www.science.org/content/article/new-generation-cancer-preventing-vaccines-wipe-tumors-form
Dubin, de 55 años, se somete a colonoscopias, endoscopias y exploraciones por imágenes anuales, que detectaron un tercer cáncer en su riñón. Su hijo mayor, Zach Dubin, de 26 años, heredó la mutación de reparación del ADN y también se hace chequeos regulares para detectar cáncer. No es divertido. Nadie lo disfruta”, dice Dave Dubin, ni la preparación y el procedimiento de colonoscopia de 2 días, ni la preocupación por posibles tumores. La enfermedad también lo convirtió en activista. Él y su familia en Haworth, Nueva Jersey, lanzaron una organización sin fines de lucro, AliveAndKickn, para promover la investigación y la concientización sobre el síndrome de Lynch, que afecta a aproximadamente 1,1 millones de personas en los Estados Unidos.
“Hay mucha ansiedad en esta población de pacientes”, dice el oncólogo y genetista Eduardo Vilar-Sánchez del MD Anderson Cancer Center. “Es una gran carga psicológica”. Con la esperanza de aliviar esa tensión, Vilar-Sánchez pronto liderará un ensayo clínico de una vacuna para prevenir o al menos retrasar los cánceres relacionados con Lynch. Si funciona, dice Dave Dubin, "podría ser enorme".
Ya existen vacunas para prevenir ciertos tipos de cáncer. Se dirigen a los virus: el virus de la hepatitis B, que puede desencadenar cáncer de hígado, y el virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino y algunos otros. Pero la mayoría de los cánceres no son causados por virus. El ensayo de la vacuna Lynch será una de las primeras pruebas clínicas de una vacuna para prevenir los cánceres no virales.
La idea es entregar al cuerpo fragmentos de proteínas, o antígenos, de las células cancerosas para estimular el sistema inmunitario para que ataque cualquier tumor incipiente. El concepto no es nuevo y ha enfrentado escepticismo. Hace una década, un editorial de Nature desestimó el objetivo de un destacado grupo de defensa del cáncer de mama de desarrollar una vacuna preventiva para 2020 como "equivocado", en parte debido a la complejidad genética de los tumores. El editorial llamó a la meta un "objetivo que la ciencia aún no puede cumplir". Pero ahora, algunos equipos, incluido uno financiado por el mismo grupo de defensa, la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama (NBCC), están listos para probar vacunas preventivas, en algunos casos en personas sanas con alto riesgo genético de cáncer de mama y otros. Sus esfuerzos han sido impulsados por nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos en los cánceres tempranos, junto con el reconocimiento de que debido a que incluso los tumores incipientes pueden suprimir el sistema inmunológico, las vacunas deberían funcionar mejor en personas sanas que nunca han tenido cáncer.
Cuando Dave Dubin se enteró a los 29 años que tenía cáncer de colon, no fue una gran sorpresa. Su abuelo y su padre habían sobrevivido a la enfermedad. “Era casi al estilo de Dubin, y simplemente continuamos”, dice Dubin. Tuvo cirugía y quimioterapia, pero su cáncer volvió 10 años después. Las pruebas genéticas finalmente encontraron una explicación para los problemas de su familia: una mutación en un gen de reparación del ADN que permite que los errores genéticos se acumulen en las células que se dividen. La enfermedad, el síndrome de Lynch, conlleva un riesgo de cáncer de por vida de hasta un 70 %.
Dubin, de 55 años, se somete a colonoscopias, endoscopias y exploraciones por imágenes anuales, que detectaron un tercer cáncer en su riñón. Su hijo mayor, Zach Dubin, de 26 años, heredó la mutación de reparación del ADN y también se hace chequeos regulares para detectar cáncer. No es divertido. Nadie lo disfruta”, dice Dave Dubin, ni la preparación y el procedimiento de colonoscopia de 2 días, ni la preocupación por posibles tumores. La enfermedad también lo convirtió en activista. Él y su familia en Haworth, Nueva Jersey, lanzaron una organización sin fines de lucro, AliveAndKickn, para promover la investigación y la concientización sobre el síndrome de Lynch, que afecta a aproximadamente 1,1 millones de personas en los Estados Unidos.
“Hay mucha ansiedad en esta población de pacientes”, dice el oncólogo y genetista Eduardo Vilar-Sánchez del MD Anderson Cancer Center. “Es una gran carga psicológica”. Con la esperanza de aliviar esa tensión, Vilar-Sánchez pronto liderará un ensayo clínico de una vacuna para prevenir o al menos retrasar los cánceres relacionados con Lynch. Si funciona, dice Dave Dubin, "podría ser enorme".
Ya existen vacunas para prevenir ciertos tipos de cáncer. Se dirigen a los virus: el virus de la hepatitis B, que puede desencadenar cáncer de hígado, y el virus del papiloma humano, que causa cáncer de cuello uterino y algunos otros. Pero la mayoría de los cánceres no son causados por virus. El ensayo de la vacuna Lynch será una de las primeras pruebas clínicas de una vacuna para prevenir los cánceres no virales.
La idea es entregar al cuerpo fragmentos de proteínas, o antígenos, de las células cancerosas para estimular el sistema inmunitario para que ataque cualquier tumor incipiente. El concepto no es nuevo y ha enfrentado escepticismo. Hace una década, un editorial de Nature desestimó el objetivo de un destacado grupo de defensa del cáncer de mama de desarrollar una vacuna preventiva para 2020 como "equivocado", en parte debido a la complejidad genética de los tumores. El editorial llamó a la meta un "objetivo que la ciencia aún no puede cumplir". Pero ahora, algunos equipos, incluido uno financiado por el mismo grupo de defensa, la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama (NBCC), están listos para probar vacunas preventivas, en algunos casos en personas sanas con alto riesgo genético de cáncer de mama y otros. Sus esfuerzos han sido impulsados por nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos en los cánceres tempranos, junto con el reconocimiento de que debido a que incluso los tumores incipientes pueden suprimir el sistema inmunológico, las vacunas deberían funcionar mejor en personas sanas que nunca han tenido cáncer.
Las primeras pruebas están arrojando destellos prometedores. Si la idea funciona para prevenir uno o unos pocos tipos de cáncer, podría ampliarse para cumplir una meta ambiciosa sugerida por el presidente Joe Biden: desarrollar una vacuna que podría prevenir muchos tipos de cáncer, siguiendo el modelo de las vacunas de ARN mensajero (ARNm) que han ayudado luchar contra la pandemia de COVID-19. “Estamos muy lejos de una vacuna general” para prevenir el cáncer, dice la oncóloga médica Shizuko Sei de la División de Prevención del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. “Pero podría ser en un futuro lejano. Es un enfoque gradual”.
LOS ESFUERZOS PARA APROVECHAR el sistema inmunitario para combatir el cáncer tienen una larga historia. En la década de 1890, el médico William Coley informó que las inyecciones de toxinas bacterianas, una especie de vacuna, a veces reducían los tumores de los pacientes, aparentemente al estimular el sistema inmunológico. Décadas más tarde, los investigadores descubrieron que las células inmunitarias llamadas células T podían reconocer los antígenos tumorales como extraños y atacar los cánceres. Este hallazgo condujo a dos clases de terapias aprobadas: medicamentos que eliminan los frenos moleculares de las células T para que puedan intensificar su ataque anticancerígeno, y células T diseñadas para ubicarse en las células cancerosas. Ambos tipos de tratamiento han tenido un éxito sorprendente contra ciertos tipos de cáncer.
Un tercer tipo de inmunoterapia, las vacunas para tratar el cáncer, se ha retrasado. Los esfuerzos despegaron a principios de la década de 1990, cuando los investigadores comenzaron a contar docenas de antígenos tumorales que podrían despertar las defensas inmunitarias de un paciente. A menudo, estos antígenos son proteínas que las células cancerosas utilizan para crecer o propagarse, por lo que los antígenos son buenos marcadores de células cancerosas.
Pero a pesar de los datos prometedores de los experimentos con animales, la mayoría de las vacunas de tratamiento no lograron detener el crecimiento del tumor en las personas. Debido a que los antígenos asociados a tumores también pueden estar presentes en cantidades escasas en las células normales, el sistema inmunitario tiende a ignorarlos. La quimioterapia u otros tratamientos severos que reciben los pacientes con cáncer también debilitan su respuesta inmunológica, y los tumores están protegidos por su "microambiente": células y moléculas circundantes que suprimen las células T asesinas y evitan que entren en los tumores. La única vacuna de tratamiento aprobada, para el cáncer de próstata avanzado, prolonga la vida en solo 4 meses.
Algunos científicos pensaron que las vacunas contra el cáncer podrían funcionar mejor para prevenir que para tratar la enfermedad. Uno de los defensores fue el inmunólogo del cáncer de la Universidad de Pittsburgh Olivera Finn, cuyo equipo descubrió en 1989 el primer antígeno asociado a un tumor: una versión de MUC1, una proteína de superficie celular cargada de azúcar. La versión alterada puntea muchos tipos de células cancerosas.
Finn desarrolló una vacuna que consiste en tramos cortos de MUC1. En el primer estudio de una vacuna preventiva en personas sanas, probó la seguridad en 39 personas que anteriormente habían tenido pólipos de colon precancerosos, lo que los ponía en un riesgo elevado de cáncer de colon. En 2013, su equipo informó que 17 tenían una fuerte respuesta inmunológica, con niveles mucho más altos de anticuerpos contra la versión tumoral de MUC1 que los observados anteriormente en pacientes con cáncer que recibieron la vacuna como tratamiento. Las otras 22 personas, que no produjeron anticuerpos, tenían células inmunosupresoras en la sangre, aparentemente persistentes de los pólipos extirpados, dice Finn.
El modesto éxito del ensayo condujo a un ensayo más grande controlado con placebo para ver si la vacuna prevenía nuevos pólipos en personas a las que se los habían extirpado. Esta vez, solo 11 de los 53 participantes que recibieron la vacuna produjeron abundantes anticuerpos, posiblemente porque los pólipos inmunosupresores de los pacientes habían sido extirpados recientemente. Pero entre los 11 que respondieron, solo tres tenían pólipos recurrentes dentro del año de recibir la vacuna, en comparación con 31 de 47 participantes en un grupo de placebo, informa el equipo de Finn en un artículo enviado a una revista.
“Fue muy alentador”, dice Finn. “Cuando no tiene recurrencia en los respondedores, sabe que la vacuna está funcionando”. Agregar un tratamiento que bloquee las células inmunosupresoras puede aumentar las tasas de respuesta, dice ella. Su equipo ahora planea ensayos de la vacuna MUC1 para varias condiciones precancerosas.
UN INCONVENIENTE de la estrategia de vacunas de Finn es que las proteínas cortas, o péptidos, que contiene activan principalmente un brazo del sistema inmunitario: las células B que producen anticuerpos. “Para la inmunidad contra el cáncer, realmente necesitamos movilizar las células T”, dice el inmunólogo del cáncer Robert Vonderheide, director del Centro de Cáncer Abramson de Penn Medicine. Eso se hace mejor inyectando las instrucciones genéticas para el antígeno en lugar del antígeno mismo. Luego, células inmunitarias especiales toman el ADN o el ARN, fabrican el antígeno, lo trocean y muestran fragmentos adaptados al sistema inmunitario de esa persona en la superficie de sus células. Estas células presentadoras de antígenos luego enseñan a las células T a reconocer y destruir las células tumorales.
El equipo de Vonderheide está probando una vacuna basada en ADN dirigida a un antígeno diferente que marca muchos tumores: hTERT, una pequeña porción de telomerasa, una enzima que protege los cromosomas a medida que proliferan las células cancerosas.
Los resultados de un ensayo que probó la seguridad de la vacuna en 93 pacientes en remisión después del tratamiento de varios tipos de cáncer fueron alentadores. Todas menos cuatro personas produjeron células T que se alojan en hTERT, informó el equipo en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer en julio de 2021. Y había un indicio de que la vacuna estaba evitando el cáncer. Entre las 34 personas que habían tenido cáncer de páncreas, el 41 % seguía libre de cáncer después de 18 meses. En otros pacientes con cáncer de páncreas en remisión, el tumor reaparece en un promedio de 12 meses.
El equipo de Penn ahora está estudiando la seguridad y las respuestas inmunitarias a la vacuna en 16 personas en remisión de cánceres anteriores que han heredado mutaciones en BRCA1 o BRCA2 , genes de cáncer relativamente comunes que aumentan el riesgo de cáncer de mama y algunos otros. El próximo año, los investigadores esperan administrar la vacuna a 28 personas con mutaciones BRCA que nunca han tenido cáncer.
Pero debido a que hTERT se encuentra en algunas células normales y cancerosas, una vacuna podría desencadenar un ataque autoinmune en las células sanas, sugiere el inmunólogo Vincent Tuohy de la Clínica Cleveland. Ha ideado una vacuna para la prevención del cáncer de mama que puede ser más segura porque contiene una proteína de células mamarias llamada alfa-lactoalbúmina que las personas solo producen durante la última etapa del embarazo y la lactancia. La producción de la proteína también ocurre en el cáncer de mama triple negativo, una forma agresiva de la enfermedad. El equipo de Tuohy está probando si su vacuna proteica puede estimular una respuesta inmunológica en 24 mujeres que han sido tratadas por cáncer de mama triple negativo y no tienen planes de quedar embarazadas. El próximo paso, dice, será un ensayo en mujeres sanas con mutaciones BRCA1 , que son propensas a este tipo de cáncer.
Otros equipos esperan ofrecer una protección más amplia contra el cáncer de mama. Sin inmutarse por haber sido llamado "equivocado" en 2012, NBCC está cerca de probar una vacuna contra el cáncer de mama, inicialmente en sobrevivientes sanas de cáncer de mama. El presidente del grupo de defensa, Fran Visco, dice que estableció el objetivo ambicioso porque estaba "frustrado con la falta de innovación en el cáncer de mama". Con socios científicos, se ha decidido por una vacuna que combina seis antígenos tumorales, incluidos hTERT y MUC1. “No sabemos qué tipo de cáncer de mama tendrá una mujer”, explica el líder del ensayo, Keith Knutson, inmunólogo de la Clínica Mayo. Las vacunas multidireccionales "probablemente serán más efectivas que las vacunas dirigidas a una proteína individual", dice la inmunóloga del cáncer Nora Disis de la Universidad de Washington, Seattle,
MIENTRAS ALGUNOS EQUIPOS intentan ampliar la respuesta inmunitaria desencadenada por las vacunas contra el cáncer, otros quieren hacerla más segura y precisa al atacar los neoantígenos , que solo se encuentran en las células cancerosas. Esos esfuerzos se han acelerado durante la última década gracias a un aumento en la secuenciación del genoma tumoral, que ha revelado una avalancha de neoantígenos. Algunos impulsan el crecimiento del cáncer, mientras que otros no tienen una función aparente. La mayoría son exclusivos de un cáncer individual, un obstáculo para el desarrollo de vacunas preventivas, que deben apuntar a marcadores que se puedan predecir con anticipación.
Sin embargo, algunos neoantígenos aparecen de forma fiable en los tumores de muchas personas. Por ejemplo, el cáncer de páncreas casi siempre se desencadena por mutaciones en una proteína de crecimiento llamada KRAS, que da lugar a un conjunto predecible de neoantígenos. Esta primavera, la inmunóloga de la Universidad Johns Hopkins Elizabeth Jaffee y su colega Neeha Zaidi comenzarán a probar la seguridad de una vacuna que contiene péptidos KRAS mutados en 25 hombres y mujeres que no han tenido cáncer pero tienen un alto riesgo debido a una mutación hereditaria o antecedentes familiares. KRAS es como el talón de Aquiles del cáncer de páncreas, dice Jaffee: es el primero de varios genes en mutar. Como resultado, el equipo espera que las células tumorales tempranas no puedan evadir la vacuna al deshacerse de KRAS y encontrar otra forma de crecer.
Los cánceres del síndrome de Lynch también tienen un conjunto predecible de neoantígenos. Esto se debe a que el problema de reparación del ADN de los pacientes conduce a mutaciones de "cambio de marco", que cambian la forma en que la maquinaria de producción de proteínas de una célula lee un gen, codificando la proteína resultante de manera consistente. Una vacuna peptídica que contiene algunos de estos neoantígenos, desarrollada por un equipo alemán, no causó efectos secundarios graves cuando se probó en personas con cáncer. Una vacuna similar diseñada para ratones con síndrome de Lynch redujo el crecimiento tumoral, informaron los investigadores en julio de 2021 en Gastroenterology .
La vacuna que probará el equipo de Vilar-Sánchez es más ambiciosa: consiste en virus modificados para transportar ADN para la enorme cantidad de 209 neoantígenos de cambio de marco que se encuentran en los tumores de Lynch. Los sistemas inmunitarios de las personas varían en la forma en que responden a neoantígenos específicos, y no todos los tumores de diferentes individuos forman el mismo conjunto. “Por lo tanto, el mejor [enfoque] es tener muchos”, dice Elisa Scarselli, directora científica de Nouscom, una empresa italiana que desarrolla la vacuna.
La vacuna también se está desarrollando como tratamiento y, en una prueba inicial, Nouscom la administra junto con un medicamento de inmunoterapia a pacientes que tienen cánceres metastásicos con mutaciones de cambio de marco como las del síndrome de Lynch. En una reunión en el otoño de 2021, la compañía informó que el tratamiento redujo los tumores en siete de los primeros 12 pacientes . "Realmente creemos que veremos aún más inmunogenicidad en portadores sanos de la enfermedad de Lynch" porque deberían tener sistemas inmunológicos más fuertes, dice Scarselli.
El ensayo de Vilar-Sánchez, que comenzará dentro de unos meses, administrará la vacuna a 45 voluntarios con síndrome de Lynch, tanto personas en remisión después del tratamiento del cáncer como otras que nunca han tenido tumores. Los investigadores evaluarán si la vacuna estimula una respuesta inmunitaria y tiene algún efecto aparente sobre los pólipos o la formación de tumores.
Si los resultados parecen buenos, el próximo paso será un estudio aleatorio de cientos de pacientes durante quizás 5 a 10 años. “Hay mucho que ganar” si la vacuna funciona, dice Vilar-Sánchez. “Una vacuna contra el cáncer no reducirá el riesgo a cero, pero podría afectar la frecuencia con la que realizamos las pruebas de detección”. También podría ayudar a las pacientes a decidir si someterse a una histerectomía para prevenir los cánceres de endometrio, que son comunes en las personas con síndrome de Lynch.
Todas las vacunas de prevención enfrentarían un largo camino hacia la aprobación regulatoria si los investigadores deben esperar a que aparezcan los tumores para juzgar la eficacia de la vacuna. Por lo tanto, también buscarán medidas sustitutas de protección, como la reducción del crecimiento de pólipos en personas propensas al cáncer de colon. Para el cáncer de mama, los investigadores aún no tienen biomarcadores, pero esperan encontrarlos, tal vez un cambio en las células inmunitarias transmitidas por la sangre o en el tejido mamario, dice Vonderheide.
“Tenemos que ser lo suficientemente inteligentes como para presentar a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.] un biomarcador de éxito”, dice Vonderheide. “Esto es formidable. Pero estamos inspirados porque el impacto será masivo”.
CUALESQUIERA QUE SEAN SUS ANTÍGENOS PREFERIDOS , muchos científicos esperan modelar sus próximas vacunas preventivas en las principales vacunas COVID-19, que utilizan una partícula lipídica para transportar el ARNm de los antígenos a las células. Las vacunas de ARNm son más fáciles de fabricar y administrar que las vacunas de ADN o virales, y la pandemia ha demostrado que, en general, son seguras y estimulan una fuerte respuesta. “El hecho de que las vacunas de ARNm hayan demostrado ser seguras en miles de millones de personas sanas de todas las edades hace que [el ARNm] sea una muy buena plataforma” para las vacunas preventivas contra el cáncer, dice Jaffee.
La Casa Blanca también está buscando vacunas de ARNm para prevenir el cáncer. Están en la lista de proyectos potenciales para un Cancer Moonshot reavivado y la nueva agencia de investigación de alto riesgo y alta recompensa , la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H). Un documento conceptual para ARPA-H expresa el objetivo de esta manera: "Usar vacunas de ARNm para enseñar al sistema inmunitario a reconocer 50 mutaciones genéticas comunes que provocan cánceres, de modo que el cuerpo elimine las células cancerosas cuando surjan por primera vez".
Esa descripción levanta algunas cejas. “Eso sería heroico”, dice Finn, porque los antígenos de la vacuna tendrían que cubrir no solo una gran cantidad de mutaciones del cáncer, sino también “la increíble diversidad genética” en las respuestas inmunitarias de los individuos. “No es imposible, pero no es simple”, dice ella.
El genetista clínico Steven Lipkin de Weill Cornell Medicine, que trabaja en vacunas contra el síndrome de Lynch, es cautelosamente optimista y señala que una vacuna que reduzca las tasas de los cánceres más comunes “digamos en un tercio o la mitad en un gran número de personas ser un tremendo beneficio.”
Un equipo ya está probando una vacuna para la prevención de múltiples cánceres, aún no en personas, sino en perros. En un ensayo de 5 años, un equipo está administrando a 400 perros de mediana edad una vacuna que contiene 31 antígenos de ocho cánceres caninos comunes. (Otros 400 perros están recibiendo una vacuna de placebo). Se basa en neoantígenos de ARN, moléculas poco estudiadas que resultan de errores de procesamiento de ARN en lugar de mutaciones en el ADN. Son mucho más abundantes que los neoantígenos de ADN en perros y personas, y son "altamente inmunogénicos", dice el desarrollador y bioquímico Stephen Johnston del Instituto de Biodiseño de la Universidad Estatal de Arizona, Tempe. Si resultan efectivos, podrían facilitar el logro del objetivo de la Casa Blanca de desarrollar una vacuna humana contra el cáncer, dice.
Otro defensor de una vacuna universal para la prevención del cáncer es el genetista del cáncer de Johns Hopkins, Bert Vogelstein. Señala que la secuenciación ha demostrado que "una cantidad relativamente pequeña de genes está involucrada en la mayoría de los cánceres", lo que sugiere que una cantidad limitada de antígenos podría conducir a una protección amplia . Tal vacuna "parece ciencia ficción", dice Vogelstein, pero "un esfuerzo concertado de muchos laboratorios" podría tener éxito. Sei está de acuerdo: “Eso no es una locura. Eso es posible."
Para Dave Dubin, incluso un éxito menor, una vacuna contra el síndrome de Lynch, “podría cambiar las reglas del juego”, dice, si eso significara menos exámenes de detección de cáncer y no más cirugías importantes. “El objetivo sería casi vivir una vida normal”.
----
Ref: https://www.science.org/content/article/new-generation-cancer-preventing-vaccines-wipe-tumors-form
