La mutación que ayuda a Delta a extenderse como la pólvora
Por:
Ewen Callaway
Domingo 22 de
Agosto 2021
Un cambio clave de aminoácidos podría ser la base de la feroz infectividad de la variante del coronavirus.
Mientras el mundo se enfrenta a la variante hiperinfecciosa del coronavirus Delta, los científicos se apresuran a comprender la base biológica de su comportamiento.
Una gran cantidad de estudios ha destacado un cambio de aminoácido presente en Delta que podría contribuir a su rápida propagación. Delta es al menos un 40% más transmisible que la variante Alpha identificada en el Reino Unido a fines de 2020, sugieren estudios epidemiológicos.
“El sello distintivo de Delta es que la transmisibilidad parece estar aumentando al siguiente nivel”, dice Pei-Yong Shi, virólogo de la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston. “Pensamos que Alpha era bastante malo, muy bueno propagándose. Este parece ser aún más ".
El equipo de Shi y otros grupos se han concentrado en una mutación que altera un solo aminoácido en la proteína pico del SARS-CoV-2, la molécula viral responsable de reconocer e invadir las células. El cambio, que se llama P681R y transforma un residuo de prolina en una arginina, cae dentro de una región intensamente estudiada de la proteína de la punta llamada sitio de escisión de la furina.
La presencia de esta pequeña cadena de aminoácidos hizo sonar las alarmas cuando se identificó por primera vez el SARS-CoV-2 en China, porque está asociado con una mayor infectividad en otros virus como la influenza, pero no se había encontrado previamente en otros sarbecovirus, el familia de coronavirus a la que pertenece el SARS-CoV-2. “Este pequeño inserto sobresale y te golpea en la cara”, dice Gary Whittaker, virólogo de la Universidad de Cornell en Ithaca, Nueva York.
Virus preactivado
Para penetrar en las células, las proteínas del huésped deben cortar dos veces la proteína espiga del SARS-CoV-2. En el virus SARS-CoV-1 que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), ambas incisiones ocurren después de que el virus se ha fijado en una célula. Pero con el SARS-CoV-2, la presencia del sitio de división de la furina significa que las enzimas del huésped (incluida una llamada furina) pueden realizar el primer corte cuando las partículas virales recién formadas emergen de una célula infectada. Estas partículas virales preactivadas pueden luego infectar las células de manera más eficiente que las partículas que requieren dos cortes, dice Whittaker.
Delta no fue la primera variante del SARS-CoV-2 en obtener una mutación que altera el sitio de división de la furina. La variante Alpha tiene un cambio de aminoácidos diferente en la misma ubicación que Delta. Pero la evidencia disponible sugiere que el efecto de la mutación ha sido especialmente profundo en Delta.
En un estudio reportado como una prueba preliminar el 13 de agosto 1 , el equipo de Shi encontró que la proteína corona se corta mucho más eficientemente en partículas Delta-variantes que en Las partículas alfa, haciéndose eco de los resultados reportados en mayo por el virólogo Wendy Barclay en el Imperial College de Londres y su equipo , que comparó Delta con una cepa anterior 2 . Los experimentos de seguimiento de ambos grupos mostraron que el cambio de P681R fue en gran parte responsable de que el pico se recortara de manera mucho más eficiente. "Esto realmente lo clavó, en términos del mecanismo", dice Shi.
Los investigadores también están comenzando a unir los puntos entre P681R y la feroz infectividad de Delta. El equipo de Shi descubrió que, en células epiteliales cultivadas de las vías respiratorias humanas infectadas con un número igual de partículas virales Delta y Alpha, Delta superó rápidamente a la variante Alpha, imitando los patrones epidemiológicos que se han desarrollado a nivel mundial. Pero la ventaja de Delta desapareció cuando los investigadores eliminaron el cambio de P681R.
La mutación también podría acelerar la propagación del SARS-CoV-2 de una célula a otra. Un equipo dirigido por Kei Sato, virólogo de la Universidad de Tokio, descubrió que las proteínas de pico que llevan el cambio P681R se fusionan con las membranas plasmáticas de las células no infectadas, un paso clave en la infección, casi tres veces más rápido que las proteínas de pico que carecen del cambio 3 .
"Creo que el virus está teniendo éxito en volumen y velocidad", dice Whittaker. “Se ha convertido en un virus mucho más eficiente. Atraviesa a las personas y atraviesa las células mucho más rápido ".
Más de una mutación
Aunque se está acumulando evidencia de que el cambio de P681R es una característica crucial de Delta, los investigadores enfatizan que es poco probable que sea la única mutación responsable de la rápida propagación de la variante. Delta lleva muchas otras mutaciones a la proteína de pico, así como a otras proteínas menos estudiadas, que podrían ser importantes. “Es muy simplista decir que es solo este 681 cambio. Creo que es una suma de todo ”, dice Teresa Aydillo-Gomez, viróloga de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York.
Es probable que el contexto, tanto epidemiológico como genético, también haya tenido un papel en el ascenso de Delta, dicen los científicos. Uno de los hermanos de Delta, una variante llamada Kappa que, como Delta, se identificó por primera vez en India, porta muchas de las mismas mutaciones, incluida la P681R, pero sus efectos no han sido tan devastadores como los de Delta. En una preimpresión publicada el 17 de agosto, un equipo dirigido por el biólogo estructural Bing Chen de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, informa que la proteína de pico de Kappa se escinde con menos frecuencia y se fusiona con las membranas celulares de manera mucho menos eficiente que la de Delta 4 . Los investigadores dicen que este hallazgo plantea preguntas sobre el papel de P681R.
Investigadores en Uganda identificaron el cambio de P681R en una variante que se extendió ampliamente en el país a principios de 2021, pero que nunca despegó como lo hizo Delta, a pesar de que muestra muchas de las mismas propiedades en estudios de laboratorio basados en células. El equipo de Whittaker insertó el cambio de P681R en una proteína de pico del coronavirus que circulaba en Wuhan, China, al comienzo de la pandemia, y no encontró un aumento en su infectividad 5 . “Se necesita más de una mutación para marcar la diferencia”, agrega.
Independientemente de su papel en el dominio de Delta, dicen Whittaker y otros científicos, la mutación ha subrayado la importancia de comprender los cambios en el sitio de división de la furina del coronavirus. Whittaker no espera que P681R sea la última mutación del sitio de escisión de furina que cause preocupación. "Estoy esperando a ver qué pasa después".
Una gran cantidad de estudios ha destacado un cambio de aminoácido presente en Delta que podría contribuir a su rápida propagación. Delta es al menos un 40% más transmisible que la variante Alpha identificada en el Reino Unido a fines de 2020, sugieren estudios epidemiológicos.
“El sello distintivo de Delta es que la transmisibilidad parece estar aumentando al siguiente nivel”, dice Pei-Yong Shi, virólogo de la Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston. “Pensamos que Alpha era bastante malo, muy bueno propagándose. Este parece ser aún más ".
El equipo de Shi y otros grupos se han concentrado en una mutación que altera un solo aminoácido en la proteína pico del SARS-CoV-2, la molécula viral responsable de reconocer e invadir las células. El cambio, que se llama P681R y transforma un residuo de prolina en una arginina, cae dentro de una región intensamente estudiada de la proteína de la punta llamada sitio de escisión de la furina.
La presencia de esta pequeña cadena de aminoácidos hizo sonar las alarmas cuando se identificó por primera vez el SARS-CoV-2 en China, porque está asociado con una mayor infectividad en otros virus como la influenza, pero no se había encontrado previamente en otros sarbecovirus, el familia de coronavirus a la que pertenece el SARS-CoV-2. “Este pequeño inserto sobresale y te golpea en la cara”, dice Gary Whittaker, virólogo de la Universidad de Cornell en Ithaca, Nueva York.
Virus preactivado
Para penetrar en las células, las proteínas del huésped deben cortar dos veces la proteína espiga del SARS-CoV-2. En el virus SARS-CoV-1 que causa el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), ambas incisiones ocurren después de que el virus se ha fijado en una célula. Pero con el SARS-CoV-2, la presencia del sitio de división de la furina significa que las enzimas del huésped (incluida una llamada furina) pueden realizar el primer corte cuando las partículas virales recién formadas emergen de una célula infectada. Estas partículas virales preactivadas pueden luego infectar las células de manera más eficiente que las partículas que requieren dos cortes, dice Whittaker.
Delta no fue la primera variante del SARS-CoV-2 en obtener una mutación que altera el sitio de división de la furina. La variante Alpha tiene un cambio de aminoácidos diferente en la misma ubicación que Delta. Pero la evidencia disponible sugiere que el efecto de la mutación ha sido especialmente profundo en Delta.
En un estudio reportado como una prueba preliminar el 13 de agosto 1 , el equipo de Shi encontró que la proteína corona se corta mucho más eficientemente en partículas Delta-variantes que en Las partículas alfa, haciéndose eco de los resultados reportados en mayo por el virólogo Wendy Barclay en el Imperial College de Londres y su equipo , que comparó Delta con una cepa anterior 2 . Los experimentos de seguimiento de ambos grupos mostraron que el cambio de P681R fue en gran parte responsable de que el pico se recortara de manera mucho más eficiente. "Esto realmente lo clavó, en términos del mecanismo", dice Shi.
Los investigadores también están comenzando a unir los puntos entre P681R y la feroz infectividad de Delta. El equipo de Shi descubrió que, en células epiteliales cultivadas de las vías respiratorias humanas infectadas con un número igual de partículas virales Delta y Alpha, Delta superó rápidamente a la variante Alpha, imitando los patrones epidemiológicos que se han desarrollado a nivel mundial. Pero la ventaja de Delta desapareció cuando los investigadores eliminaron el cambio de P681R.
La mutación también podría acelerar la propagación del SARS-CoV-2 de una célula a otra. Un equipo dirigido por Kei Sato, virólogo de la Universidad de Tokio, descubrió que las proteínas de pico que llevan el cambio P681R se fusionan con las membranas plasmáticas de las células no infectadas, un paso clave en la infección, casi tres veces más rápido que las proteínas de pico que carecen del cambio 3 .
"Creo que el virus está teniendo éxito en volumen y velocidad", dice Whittaker. “Se ha convertido en un virus mucho más eficiente. Atraviesa a las personas y atraviesa las células mucho más rápido ".
Más de una mutación
Aunque se está acumulando evidencia de que el cambio de P681R es una característica crucial de Delta, los investigadores enfatizan que es poco probable que sea la única mutación responsable de la rápida propagación de la variante. Delta lleva muchas otras mutaciones a la proteína de pico, así como a otras proteínas menos estudiadas, que podrían ser importantes. “Es muy simplista decir que es solo este 681 cambio. Creo que es una suma de todo ”, dice Teresa Aydillo-Gomez, viróloga de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York.
Es probable que el contexto, tanto epidemiológico como genético, también haya tenido un papel en el ascenso de Delta, dicen los científicos. Uno de los hermanos de Delta, una variante llamada Kappa que, como Delta, se identificó por primera vez en India, porta muchas de las mismas mutaciones, incluida la P681R, pero sus efectos no han sido tan devastadores como los de Delta. En una preimpresión publicada el 17 de agosto, un equipo dirigido por el biólogo estructural Bing Chen de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, informa que la proteína de pico de Kappa se escinde con menos frecuencia y se fusiona con las membranas celulares de manera mucho menos eficiente que la de Delta 4 . Los investigadores dicen que este hallazgo plantea preguntas sobre el papel de P681R.
Investigadores en Uganda identificaron el cambio de P681R en una variante que se extendió ampliamente en el país a principios de 2021, pero que nunca despegó como lo hizo Delta, a pesar de que muestra muchas de las mismas propiedades en estudios de laboratorio basados en células. El equipo de Whittaker insertó el cambio de P681R en una proteína de pico del coronavirus que circulaba en Wuhan, China, al comienzo de la pandemia, y no encontró un aumento en su infectividad 5 . “Se necesita más de una mutación para marcar la diferencia”, agrega.
Independientemente de su papel en el dominio de Delta, dicen Whittaker y otros científicos, la mutación ha subrayado la importancia de comprender los cambios en el sitio de división de la furina del coronavirus. Whittaker no espera que P681R sea la última mutación del sitio de escisión de furina que cause preocupación. "Estoy esperando a ver qué pasa después".
Con información de
Nature
