Cómo COVID rompió la tubería de evidencia
Por:
Helen Pearson
Jueves 13 de
Mayo 2021
La pandemia puso a prueba la forma en que el mundo produce pruebas y reveló todas las fallas.
No pasó mucho tiempo en la pandemia antes de que Simon Carley se diera cuenta de que teníamos un problema de pruebas. Era principios de 2020 y las infecciones por COVID-19 comenzaban a afectar las costas del Reino Unido, donde Carley es médico de medicina de emergencia en los hospitales de Manchester. Carley también es especialista en medicina basada en la evidencia: la idea transformadora de que los médicos deben decidir cómo tratar a las personas refiriéndose a pruebas rigurosas, como los ensayos clínicos.
A medida que aumentaron los casos de COVID-19 en febrero, Carley pensó que los médicos estaban abandonando repentinamente la evidencia y buscando medicamentos solo porque sonaban biológicamente plausibles. Los primeros estudios que Carley vio que se publicaban a menudo carecían de grupos de control o reclutaban muy pocas personas para sacar conclusiones firmes. “Comenzamos a tratar a los pacientes con estos medicamentos inicialmente solo en lo que parecía una buena idea”, dice. Comprendió el deseo de hacer todo lo posible por alguien gravemente enfermo, pero también sabía lo peligroso que es asumir que un medicamento funciona cuando tantos tratamientos prometedores resultan ineficaces, o incluso dañinos, en los ensayos. "La pandemia de COVID-19 ha sido posiblemente uno de los mayores desafíos para la medicina basada en la evidencia desde que se acuñó el término en el siglo pasado", escribieron Carley y sus colegas sobre los problemas que estaban viendo.1 .
Otros expertos médicos se hacen eco de estas preocupaciones. Con la pandemia ahora en su segundo año, está claro que la crisis ha expuesto importantes debilidades en la producción y el uso de evidencia basada en la investigación, fallas que inevitablemente han costado vidas. Los investigadores han registrado más de 2900 ensayos clínicos relacionados con COVID-19, pero la mayoría son demasiado pequeños o están mal diseñados para ser de mucha utilidad (consulte 'Muestras pequeñas'). Las organizaciones de todo el mundo se han apresurado a sintetizar la evidencia disponible sobre medicamentos, máscaras y otros temas clave, pero no pueden mantenerse al día con el flujo de nuevas investigaciones y, a menudo, repiten el trabajo de otros. Ha habido un “desperdicio de investigación a una escala sin precedentes”, dice Huseyin Naci, quien estudia políticas de salud en la London School of Economics.
Al mismo tiempo, han surgido brillantes ejemplos de buenas prácticas: los avances médicos basados en pruebas rigurosas han ayudado a trazar una ruta para salir de la pandemia. Los ensayos rápidos de vacunas fueron un éxito espectacular, y los ensayos bien realizados de posibles tratamientos han demostrado, por ejemplo, que algunos esteroides ayudan a combatir el COVID-19, pero el fármaco hidroxicloroquina no. Muchos médicos señalan el ensayo RECOVERY del Reino Unido como ejemplar al mostrar cómo la acción rápida y los protocolos simples hacen posible realizar un ensayo clínico grande en una crisis. Y los investigadores han lanzado revisiones sistemáticas 'vivas' que se actualizan constantemente a medida que surgen las investigaciones, lo que es esencial en un brote de enfermedad en rápido movimiento.
A medida que la respuesta de COVID-19 pasa de un sprint a un maratón, los investigadores hacen un balance y miran hacia el futuro. En octubre, los líderes de la salud mundial se reunirán durante tres días para discutir lo que se aprendió de COVID-19 sobre el suministro de evidencia en emergencias de salud. COVID-19 es una prueba de esfuerzo que reveló las fallas en los sistemas que producen evidencia, dice Elie Akl, especialista en medicina interna y epidemiólogo clínico de la Universidad Americana de Beirut. “Sería una vergüenza que saliéramos de esta experiencia y no hiciéramos el cambio necesario para la próxima crisis”.
La revolución de la evidencia
La idea de que la medicina debería basarse en la investigación y la evidencia es un desarrollo sorprendentemente reciente. A muchos médicos que ejercen hoy en día no se les enseñó demasiado sobre los ensayos clínicos en la escuela de medicina. Era estándar ofrecer consejos en gran parte sobre la base de la opinión y la experiencia, lo que, en la práctica, a menudo significaba seguir los consejos del médico de mayor jerarquía en la sala. (Hoy en día, esto a veces se denomina medicina basada en eminencias).
En 1969, un joven médico llamado Iain Chalmers se dio cuenta de la falla letal de este enfoque cuando trabajaba en un campo de refugiados palestinos en la Franja de Gaza. A Chalmers se le había enseñado en la escuela de medicina que los niños pequeños con sarampión no deben ser tratados con antibióticos a menos que se tenga la certeza de que tienen una infección bacteriana secundaria. Obedientemente retuvo las drogas. Pero más tarde descubrió que lo que le habían enseñado estaba mal: seis ensayos clínicos controlados habían demostrado que los antibióticos administrados temprano a los niños con sarampión eran eficaces para prevenir infecciones bacterianas graves. Sabe que algunos niños bajo su cuidado murieron como resultado, una tragedia que lo ayudó a emprender la misión de arreglar las cosas.
En la década de 1970, Chalmers y un equipo se dedicaron a buscar sistemáticamente en la literatura médica ensayos clínicos controlados relacionados con la atención durante el embarazo y el parto, un campo en el que el uso de la evidencia era sorprendentemente deficiente. Aproximadamente una década después, publicaron lo que habían encontrado en una base de datos y dos libros gruesos con cientos de revisiones sistemáticas que mostraban que muchos procedimientos de rutina, como afeitar el vello púbico de las mujeres en trabajo de parto o restringir el acceso a sus bebés recién nacidos, eran ya sea inútil o dañino. Otros procedimientos, como la administración de esteroides prenatales para los partos prematuros, salvaron vidas de manera convincente. Fue un estudio histórico 2 , y en 1993, Chalmers fue fundamental en la fundación de la colaboración Cochrane, que tenía como objetivo seguir este modelo y sintetizar la evidencia en otras especialidades médicas.
En el otro lado del mundo, mientras tanto, un grupo de médicos dirigido por David Sackett que trabajaba en la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá, había estado desarrollando una nueva forma de enseñar medicina, en la que se capacitaba a los estudiantes para evaluar críticamente la literatura médica para informar sus decisiones. En 1991, se acuñó el término medicina basada en la evidencia, y luego se definió 3 como el “uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre la atención de pacientes individuales”.
Hoy en día, es común que los médicos utilicen pruebas, junto con su experiencia clínica y las preferencias del paciente, para determinar qué hacer. Una base de evidencia se construye a partir de revisiones sistemáticas, en las que los investigadores siguen métodos estándar para analizar toda la evidencia relevante y rigurosa para responder una pregunta. Estas revisiones a menudo incluyen metanálisis: la combinación estadística de datos de varios estudios, como los ensayos clínicos. Cochrane y otros grupos publicaron más de 24.000 revisiones sistemáticas solo en 2019.
Las organizaciones en áreas que van desde la educación hasta la conservación también crean síntesis de evidencia, y los legisladores las encuentran una herramienta invaluable. Cuando se enfrenta a una gran cantidad de estudios contradictorios, una síntesis de evidencia “tiene el poder de identificar conclusiones importantes sobre qué trabajos nunca serían posibles al evaluar los ensayos subyacentes de forma aislada”, dice Karla Soares-Weiser, editora en jefe de la Biblioteca Cochrane y director ejecutivo interino de Cochrane, con sede en Tel Aviv, Israel.
El aumento de las síntesis de evidencia ha sido "una revolución invisible y suave", dice Jeremy Grimshaw, científico senior e investigador de implementación en el Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa. Una vez que ve la lógica convincente de evaluar todo un panorama de la ciencia de esta manera, "es muy difícil hacer cualquier otra cosa", dice.
Al menos, eso es, hasta que golpeó COVID-19.
Tumulto de juicios
Carley compara el tiempo antes y después de COVID-19 con una variedad de comidas. Antes de la pandemia, los médicos querían su evidencia como un plato gourmet de un restaurante con estrella Michelin: de calidad excepcional, bellamente presentado y con la procedencia de todos los ingredientes, los ensayos clínicos, perfectamente claros. Pero después del impacto del COVID-19, los estándares se deslizaron. Fue, dice, como si los médicos estuvieran tambaleándose a casa desde un club después de diez pintas de cerveza y se tragaran cualquier evidencia vieja de la poco fiable furgoneta de hamburguesas en la calle. “No sabían de dónde venía ni cuáles eran los ingredientes, no estaban completamente seguros de si era carne o vegetariano, simplemente comerían cualquier cosa”, dice. "Y se sintió como si hubiera pasado de uno a otro de la noche a la mañana".
Kari Tikkinen, uróloga de la Universidad de Helsinki que había realizado ensayos clínicos en el pasado, se sorprendió igualmente a principios del año pasado al hablar con médicos que estaban tan seguros de que terapias no probadas como la hidroxicloroquina eran efectivas que cuestionaron la necesidad de probarlas en ensayos clínicos. Fue una "medicina basada en exageraciones", dice, impulsada por el ex presidente de los Estados Unidos, Donald Trump, quien anunció en mayo pasado que había comenzado a tomar la droga él mismo. “Se nos adelantó muy rápidamente, donde la gente estaba prescribiendo una variedad de opciones locas para COVID”, dice Reed Siemieniuk, médico y metodólogo de la Universidad McMaster.
Muchos médicos e investigadores se apresuraron a lanzar ensayos clínicos, pero la mayoría eran demasiado pequeños para producir resultados estadísticamente significativos, dice Tikkinen, quien dirige el brazo finlandés de SOLIDARITY, un ensayo clínico internacional de tratamientos COVID-19 coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS ). La hidroxicloroquina fue el fármaco más probado según una base de datos de 2.900 ensayos clínicos de COVID-19 denominada COVID-NMA : se probó en 250 estudios en los que participaron casi 89.000 personas (consulte '¿Demasiados ensayos?'). Muchos todavía están en camino, a pesar de la evidencia convincente de que el medicamento no ayuda: el ensayo RECOVERY concluyó que la hidroxicloroquina no debería recomendarse para tratar el COVID-19 en junio del año pasado.
Los investigadores han sabido durante más de una década que se desperdician cantidades colosales de investigación médica debido a ensayos mal diseñados y a la falta de evaluación de las investigaciones que se han realizado antes del 4 . Un cálculo básico al comienzo de un ensayo de COVID-19, dice Tikkinen, habría mostrado la gran cantidad de participantes necesarios para producir un resultado significativo. “No hubo coordinación”, dice.
En cambio, los hospitales deberían haberse unido, como se hizo en un puñado de mega-ensayos. SOLIDARITY ha inscrito a casi 12,000 personas con COVID-19 en más de 30 países. Y muchos investigadores miran con asombro el ensayo RECOVERY, que el Reino Unido lanzó rápidamente en marzo de 2020, en parte porque se mantuvo simple: un procedimiento de consentimiento breve y una medida de resultado: muerte dentro de los 28 días de haber sido asignado al azar a un tratamiento o grupo de control. El ensayo ahora ha inscrito a casi 40,000 personas en 180 sitios y sus resultados muestran que el esteroide dexametasona redujo las tasas de muerte y cambió la práctica estándar casi de la noche a la mañana.
Una clara lección para llevar a casa, dicen los investigadores, es que los países necesitan más protocolos de ensayos clínicos nacionales e internacionales a gran escala en el estante, listos para activarse rápidamente cuando ocurre una pandemia. “Aprenderemos muchas lecciones de esto, y creo que RECOVERY ha establecido el estándar”, dice Tikkinen.
Carley dice que en febrero trató a un hombre con COVID-19 que quería desesperadamente recibir anticuerpos monoclonales, pero la única vía para hacerlo en el hospital de Carley fue inscribiéndolo en RECOVERY. El protocolo de aleatorización lo asignó a recibir atención estándar, en lugar de la terapia. “Lo cual fue difícil, sigo pensando que es lo correcto”, dice Carley, quien agrega que el hombre lo hizo bien. El ensayo RECOVERY anunció el 5 de febrero que el anticuerpo monoclonal tocilizumab reducía el riesgo de muerte en personas hospitalizadas con COVID-19 grave; todavía se están realizando pruebas de otro cóctel de anticuerpos.
El auge de las reseñas
La pandemia es "evidencia sobre los esteroides", dice Gabriel Rada, quien dirige el programa de atención médica basado en evidencia en la Pontificia Universidad Católica de Chile en Santiago. La investigación sobre la enfermedad se ha producido a un ritmo fenomenal. Y eso creó un problema en cadena para los investigadores que intentan darle sentido.
La cantidad de síntesis de evidencia sobre COVID-19 se disparó, ya que los gobiernos, las autoridades locales y los organismos profesionales acudieron en masa para encargarlas. “Nunca hemos visto este nivel de demanda por parte de los tomadores de decisiones diciendo 'ayuda, cuéntanos qué está pasando'”, dice Grimshaw. Rada ejecuta una base de datos gigante de revisiones sistemáticas en salud llamada Epistemonikos(término griego que significa "lo que vale la pena conocer"). Ahora contiene casi 9,000 revisiones sistemáticas y otras síntesis de evidencia relacionadas con COVID-19. Pero, irónicamente, al igual que la investigación primaria que están sintetizando, muchas de las síntesis mismas son de mala calidad o repetitivas. A principios de este año, Rada encontró 30 revisiones sistemáticas para el plasma convaleciente, basadas en solo 11 ensayos clínicos, y ninguna de las revisiones había incluido todos los ensayos. Contó más de 100 con hidroxicloroquina, todas desactualizadas. "Hay una enorme cantidad de duplicación de esfuerzos inapropiada y probablemente inútil", dice Grimshaw. "Hay un problema fundamental de ruido a señal".
Una posible solución radica en PROSPERO , una base de datos iniciada en 2011 en la que los investigadores pueden registrar sus revisiones sistemáticas planificadas. Lesley Stewart, quien lo supervisa en el Centro de Revisiones y Difusión de la Universidad de York, Reino Unido, dice que hasta ahora se han registrado más de 4,000 revisiones sobre temas de COVID-19, y el equipo de PROSPERO hace un llamado a los investigadores para que revisen la base de datos antes embarcarse en una revisión, para ver si ya existe un trabajo similar. Le gustaría ver mejores formas de identificar las preguntas más importantes en la política y el tratamiento de la salud y asegurarse de que los investigadores que generan y sintetizan evidencia las estén abordando.
Los investigadores ya sabían que las síntesis de evidencia tomaban demasiado tiempo en producirse y caían rápidamente desactualizadas, y la pandemia puso de relieve esos problemas. El tiempo medio de Cochrane para producir una revisión es de más de dos años y, aunque se compromete a actualizarlas, no es lo suficientemente ágil cuando surgen nuevas investigaciones. Entonces, durante la pandemia, Cochrane redujo el tiempo de algunas revisiones a tres a seis meses.
Las revisiones sistemáticas son lentas de producir en parte porque los académicos tienen que trabajar duro incluso para identificar los ensayos clínicos relevantes en las bases de datos de publicaciones: los estudios no están claramente etiquetados y los investigadores que realizan ensayos rara vez hablan con quienes los recopilan en las revisiones. Julian Elliott, quien dirige el Grupo de Trabajo de Evidencia Clínica COVID-19 de Australia, con sede en Cochrane Australia, Universidad de Monash en Melbourne, dice que es como si un grupo creara un artefacto precioso, su papel de ensayo clínico, y luego lo arrojara al desierto, dejando el los críticos venían como arqueólogos con picos y pinceles para intentar desenterrarlo en el polvo. "Suena completamente loco, ¿no?" él dice.
Rada está intentando ayudar. Durante la pandemia, ha compilado uno de los mayores depósitos de investigación de COVID-19 en el mundo, que contiene más de 410.000 artículos a principios de mayo. El equipo utiliza métodos automáticos y manuales para rastrear bases de datos bibliográficas para la investigación y luego clasificarlas y etiquetarlas, por ejemplo, como un ensayo controlado aleatorio. El objetivo es que la base de datos, denominada COVID-19 Living Overview of Evidence (L · OVE) , sea la materia prima para la síntesis de pruebas, ahorrándole a todos una enorme cantidad de trabajo.
Basándose en esta y otras fuentes, un puñado de grupos, incluido Cochrane, han estado desarrollando revisiones sistemáticas vivas. Siemieniuk había producido antes este tipo de revisiones y ayudó a convocar a un grupo para crear una sobre las terapias COVID-19. El equipo internacional, que ahora tiene entre 50 y 60 personas, revisa la literatura diariamente en busca de ensayos clínicos que podrían cambiar la práctica y destila los hallazgos en una guía viva que los médicos pueden consultar rápidamente al lado de la cama de un paciente y que es utilizada por la OMS. “Es un concepto muy bueno”, dice Janita Chau, especialista en enfermería basada en evidencia en la Universidad China de Hong Kong y copresidenta de una red de centros Cochrane en China. Chau dice que es importante recopilar la evidencia ahora en lugar de ver que el interés en ella se desvanece con la enfermedad en sí, como vio durante el brote de SARS en 2003.
Isabelle Boutron, epidemióloga de la Universidad de París y directora de Cochrane Francia, codirige otra extensa síntesis de evidencia viva, la iniciativa COVID-NMA, que está mapeando dónde se están llevando a cabo los ensayos registrados, evaluando su calidad, sintetizando resultados y haciendo los datos disponibles abiertamente en tiempo real. Idealmente, dice, los investigadores que planean ensayos hablarían con especialistas en síntesis de evidencia con anticipación para asegurarse de que están midiendo los tipos de resultados que pueden combinarse de manera útil con otros en las revisiones. "Realmente estamos tratando de vincular las diferentes comunidades", dice ella.
A Grimshaw, Elliott y otros les gustaría que se expandieran las reseñas en vivo. Ese es uno de los enfoques de COVID-END (Red de evidencia de COVID-19 para apoyar la toma de decisiones), una red de organizaciones que incluyen a Cochrane y la OMS que se unieron en días en abril de 2020 para coordinar mejor las síntesis de evidencia de COVID-19 y dirigir a las personas a la mejor evidencia disponible. El grupo ahora está elaborando su estrategia a más largo plazo, que incluye una lista de prioridades para la síntesis de evidencia viva.
A medida que el mundo avanza hacia una fase de recuperación, Grimshaw, quien codirige COVID-END, argumenta que se beneficiará mejor con una biblioteca global de unos pocos cientos de revisiones sistemáticas vivas que abordan temas que van desde la implementación de vacunas hasta la recuperación de la escuela cierres. "Creo que hay un fuerte argumento de que obtendrá más por el dinero si, en áreas seleccionadas, invierte en reseñas en vivo", dice.
Mosaico de evidencia
Incluso cuando los ensayos clínicos rigurosos son demasiado lentos o difíciles de ejecutar, la pandemia sirvió como recordatorio de que todavía es posible recomendar qué hacer. En el Reino Unido, Trish Greenhalgh, investigadora de salud y doctora de la Universidad de Oxford, expresó su frustración con quienes querían pruebas a prueba de balas de ensayos controlados aleatorios antes de recomendar el uso generalizado de mascarillas faciales , a pesar de que había una gran cantidad de otras evidencia de que las mascarillas podrían ser efectivas y, a diferencia de un fármaco experimental, que presentaban poco daño potencial. (El Reino Unido ordenó el uso de máscaras faciales en el transporte público en junio de 2020, mucho después de otros países). "Creo que fue solo una explosión de sentido común", dice David Tovey, coeditor en jefe del Journal of Clinical Epidemiologyy asesor de COVID-END, con sede en Londres. "La gente se ha centrado demasiado en los ensayos aleatorios como la única fuente de la verdad".
El problema es familiar en salud pública, dice David Ogilvie, quien trabaja en el campo en la Unidad de Epidemiología del MRC en la Universidad de Cambridge, Reino Unido. En el paradigma estándar de la medicina basada en la evidencia, los investigadores recopilan evidencia sobre una terapia a partir de ensayos controlados aleatorios hasta que obtiene una luz verde o roja. Pero en muchas situaciones, tales ensayos no son éticos, imprácticos o inviables: es imposible hacer un ensayo controlado aleatorio para probar si una nueva autopista urbana mejora la salud de las personas al desviar el tráfico fuera de la ciudad, por ejemplo. A menudo, los investigadores tienen que evaluar pragmáticamente una variedad de pruebas diferentes (encuestas, experimentos naturales, estudios de observación y ensayos) y agruparlos para dar una idea de si algo vale la pena. "Tienes que seguir adelante y hacer lo que podamos con la mejor evidencia disponible,
Por muy bien que los científicos sinteticen y empaqueten la evidencia, por supuesto no hay garantía de que sea escuchada o utilizada. La pandemia ha demostrado lo difícil que puede ser cambiar las mentes de los políticos impulsados ideológicamente y los escépticos endurecidos de las vacunas o rechazar la desinformación en Twitter . “Definitivamente estamos luchando contra grandes fuerzas”, dice Per Olav Vandvik, quien dirige la Fundación Ecosistema de Evidencia MAGIC en Oslo, que apoya el uso de evidencia confiable.
Los líderes en el campo retomarán estos debates en octubre durante la reunión virtual organizada por Cochrane, COVID-END y la OMS, para discutir lo que se ha aprendido sobre la oferta y la demanda de evidencia durante la pandemia, y hacia dónde ir a continuación. Un tema clave, dice Soares-Weiser, es garantizar que la evidencia aborde los problemas que enfrentan los países de ingresos bajos y medianos, así como los más ricos, y que el acceso a la evidencia también sea equitativo. “Realmente creo que saldremos más fuertes de esta crisis”, dice.
Mientras tanto, Carley todavía está tratando a personas con COVID-19 en Manchester y, a veces, todavía ve nuevos tratamientos recomendados antes de que se hayan probado en los ensayos. El último año ha sido agotador y terrible, dice, “ver a gente joven, en forma y saludable llegar con radiografías de tórax bastante horribles y que no les va muy bien”.
Al mismo tiempo, es emocionante ver la enorme diferencia que la evidencia, la ciencia, puede hacer. "Cuando salen los resultados y ves que la dexametasona va a salvar literalmente cientos de miles de vidas en todo el mundo", dice, "piensas: 'eso es increíble'".
A medida que aumentaron los casos de COVID-19 en febrero, Carley pensó que los médicos estaban abandonando repentinamente la evidencia y buscando medicamentos solo porque sonaban biológicamente plausibles. Los primeros estudios que Carley vio que se publicaban a menudo carecían de grupos de control o reclutaban muy pocas personas para sacar conclusiones firmes. “Comenzamos a tratar a los pacientes con estos medicamentos inicialmente solo en lo que parecía una buena idea”, dice. Comprendió el deseo de hacer todo lo posible por alguien gravemente enfermo, pero también sabía lo peligroso que es asumir que un medicamento funciona cuando tantos tratamientos prometedores resultan ineficaces, o incluso dañinos, en los ensayos. "La pandemia de COVID-19 ha sido posiblemente uno de los mayores desafíos para la medicina basada en la evidencia desde que se acuñó el término en el siglo pasado", escribieron Carley y sus colegas sobre los problemas que estaban viendo.1 .
Otros expertos médicos se hacen eco de estas preocupaciones. Con la pandemia ahora en su segundo año, está claro que la crisis ha expuesto importantes debilidades en la producción y el uso de evidencia basada en la investigación, fallas que inevitablemente han costado vidas. Los investigadores han registrado más de 2900 ensayos clínicos relacionados con COVID-19, pero la mayoría son demasiado pequeños o están mal diseñados para ser de mucha utilidad (consulte 'Muestras pequeñas'). Las organizaciones de todo el mundo se han apresurado a sintetizar la evidencia disponible sobre medicamentos, máscaras y otros temas clave, pero no pueden mantenerse al día con el flujo de nuevas investigaciones y, a menudo, repiten el trabajo de otros. Ha habido un “desperdicio de investigación a una escala sin precedentes”, dice Huseyin Naci, quien estudia políticas de salud en la London School of Economics.
Al mismo tiempo, han surgido brillantes ejemplos de buenas prácticas: los avances médicos basados en pruebas rigurosas han ayudado a trazar una ruta para salir de la pandemia. Los ensayos rápidos de vacunas fueron un éxito espectacular, y los ensayos bien realizados de posibles tratamientos han demostrado, por ejemplo, que algunos esteroides ayudan a combatir el COVID-19, pero el fármaco hidroxicloroquina no. Muchos médicos señalan el ensayo RECOVERY del Reino Unido como ejemplar al mostrar cómo la acción rápida y los protocolos simples hacen posible realizar un ensayo clínico grande en una crisis. Y los investigadores han lanzado revisiones sistemáticas 'vivas' que se actualizan constantemente a medida que surgen las investigaciones, lo que es esencial en un brote de enfermedad en rápido movimiento.
A medida que la respuesta de COVID-19 pasa de un sprint a un maratón, los investigadores hacen un balance y miran hacia el futuro. En octubre, los líderes de la salud mundial se reunirán durante tres días para discutir lo que se aprendió de COVID-19 sobre el suministro de evidencia en emergencias de salud. COVID-19 es una prueba de esfuerzo que reveló las fallas en los sistemas que producen evidencia, dice Elie Akl, especialista en medicina interna y epidemiólogo clínico de la Universidad Americana de Beirut. “Sería una vergüenza que saliéramos de esta experiencia y no hiciéramos el cambio necesario para la próxima crisis”.
La revolución de la evidencia
La idea de que la medicina debería basarse en la investigación y la evidencia es un desarrollo sorprendentemente reciente. A muchos médicos que ejercen hoy en día no se les enseñó demasiado sobre los ensayos clínicos en la escuela de medicina. Era estándar ofrecer consejos en gran parte sobre la base de la opinión y la experiencia, lo que, en la práctica, a menudo significaba seguir los consejos del médico de mayor jerarquía en la sala. (Hoy en día, esto a veces se denomina medicina basada en eminencias).
En 1969, un joven médico llamado Iain Chalmers se dio cuenta de la falla letal de este enfoque cuando trabajaba en un campo de refugiados palestinos en la Franja de Gaza. A Chalmers se le había enseñado en la escuela de medicina que los niños pequeños con sarampión no deben ser tratados con antibióticos a menos que se tenga la certeza de que tienen una infección bacteriana secundaria. Obedientemente retuvo las drogas. Pero más tarde descubrió que lo que le habían enseñado estaba mal: seis ensayos clínicos controlados habían demostrado que los antibióticos administrados temprano a los niños con sarampión eran eficaces para prevenir infecciones bacterianas graves. Sabe que algunos niños bajo su cuidado murieron como resultado, una tragedia que lo ayudó a emprender la misión de arreglar las cosas.
En la década de 1970, Chalmers y un equipo se dedicaron a buscar sistemáticamente en la literatura médica ensayos clínicos controlados relacionados con la atención durante el embarazo y el parto, un campo en el que el uso de la evidencia era sorprendentemente deficiente. Aproximadamente una década después, publicaron lo que habían encontrado en una base de datos y dos libros gruesos con cientos de revisiones sistemáticas que mostraban que muchos procedimientos de rutina, como afeitar el vello púbico de las mujeres en trabajo de parto o restringir el acceso a sus bebés recién nacidos, eran ya sea inútil o dañino. Otros procedimientos, como la administración de esteroides prenatales para los partos prematuros, salvaron vidas de manera convincente. Fue un estudio histórico 2 , y en 1993, Chalmers fue fundamental en la fundación de la colaboración Cochrane, que tenía como objetivo seguir este modelo y sintetizar la evidencia en otras especialidades médicas.
En el otro lado del mundo, mientras tanto, un grupo de médicos dirigido por David Sackett que trabajaba en la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá, había estado desarrollando una nueva forma de enseñar medicina, en la que se capacitaba a los estudiantes para evaluar críticamente la literatura médica para informar sus decisiones. En 1991, se acuñó el término medicina basada en la evidencia, y luego se definió 3 como el “uso consciente, explícito y juicioso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre la atención de pacientes individuales”.
Hoy en día, es común que los médicos utilicen pruebas, junto con su experiencia clínica y las preferencias del paciente, para determinar qué hacer. Una base de evidencia se construye a partir de revisiones sistemáticas, en las que los investigadores siguen métodos estándar para analizar toda la evidencia relevante y rigurosa para responder una pregunta. Estas revisiones a menudo incluyen metanálisis: la combinación estadística de datos de varios estudios, como los ensayos clínicos. Cochrane y otros grupos publicaron más de 24.000 revisiones sistemáticas solo en 2019.
Las organizaciones en áreas que van desde la educación hasta la conservación también crean síntesis de evidencia, y los legisladores las encuentran una herramienta invaluable. Cuando se enfrenta a una gran cantidad de estudios contradictorios, una síntesis de evidencia “tiene el poder de identificar conclusiones importantes sobre qué trabajos nunca serían posibles al evaluar los ensayos subyacentes de forma aislada”, dice Karla Soares-Weiser, editora en jefe de la Biblioteca Cochrane y director ejecutivo interino de Cochrane, con sede en Tel Aviv, Israel.
El aumento de las síntesis de evidencia ha sido "una revolución invisible y suave", dice Jeremy Grimshaw, científico senior e investigador de implementación en el Instituto de Investigación del Hospital de Ottawa. Una vez que ve la lógica convincente de evaluar todo un panorama de la ciencia de esta manera, "es muy difícil hacer cualquier otra cosa", dice.
Al menos, eso es, hasta que golpeó COVID-19.
Tumulto de juicios
Carley compara el tiempo antes y después de COVID-19 con una variedad de comidas. Antes de la pandemia, los médicos querían su evidencia como un plato gourmet de un restaurante con estrella Michelin: de calidad excepcional, bellamente presentado y con la procedencia de todos los ingredientes, los ensayos clínicos, perfectamente claros. Pero después del impacto del COVID-19, los estándares se deslizaron. Fue, dice, como si los médicos estuvieran tambaleándose a casa desde un club después de diez pintas de cerveza y se tragaran cualquier evidencia vieja de la poco fiable furgoneta de hamburguesas en la calle. “No sabían de dónde venía ni cuáles eran los ingredientes, no estaban completamente seguros de si era carne o vegetariano, simplemente comerían cualquier cosa”, dice. "Y se sintió como si hubiera pasado de uno a otro de la noche a la mañana".
Kari Tikkinen, uróloga de la Universidad de Helsinki que había realizado ensayos clínicos en el pasado, se sorprendió igualmente a principios del año pasado al hablar con médicos que estaban tan seguros de que terapias no probadas como la hidroxicloroquina eran efectivas que cuestionaron la necesidad de probarlas en ensayos clínicos. Fue una "medicina basada en exageraciones", dice, impulsada por el ex presidente de los Estados Unidos, Donald Trump, quien anunció en mayo pasado que había comenzado a tomar la droga él mismo. “Se nos adelantó muy rápidamente, donde la gente estaba prescribiendo una variedad de opciones locas para COVID”, dice Reed Siemieniuk, médico y metodólogo de la Universidad McMaster.
Muchos médicos e investigadores se apresuraron a lanzar ensayos clínicos, pero la mayoría eran demasiado pequeños para producir resultados estadísticamente significativos, dice Tikkinen, quien dirige el brazo finlandés de SOLIDARITY, un ensayo clínico internacional de tratamientos COVID-19 coordinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS ). La hidroxicloroquina fue el fármaco más probado según una base de datos de 2.900 ensayos clínicos de COVID-19 denominada COVID-NMA : se probó en 250 estudios en los que participaron casi 89.000 personas (consulte '¿Demasiados ensayos?'). Muchos todavía están en camino, a pesar de la evidencia convincente de que el medicamento no ayuda: el ensayo RECOVERY concluyó que la hidroxicloroquina no debería recomendarse para tratar el COVID-19 en junio del año pasado.
Los investigadores han sabido durante más de una década que se desperdician cantidades colosales de investigación médica debido a ensayos mal diseñados y a la falta de evaluación de las investigaciones que se han realizado antes del 4 . Un cálculo básico al comienzo de un ensayo de COVID-19, dice Tikkinen, habría mostrado la gran cantidad de participantes necesarios para producir un resultado significativo. “No hubo coordinación”, dice.
En cambio, los hospitales deberían haberse unido, como se hizo en un puñado de mega-ensayos. SOLIDARITY ha inscrito a casi 12,000 personas con COVID-19 en más de 30 países. Y muchos investigadores miran con asombro el ensayo RECOVERY, que el Reino Unido lanzó rápidamente en marzo de 2020, en parte porque se mantuvo simple: un procedimiento de consentimiento breve y una medida de resultado: muerte dentro de los 28 días de haber sido asignado al azar a un tratamiento o grupo de control. El ensayo ahora ha inscrito a casi 40,000 personas en 180 sitios y sus resultados muestran que el esteroide dexametasona redujo las tasas de muerte y cambió la práctica estándar casi de la noche a la mañana.
Una clara lección para llevar a casa, dicen los investigadores, es que los países necesitan más protocolos de ensayos clínicos nacionales e internacionales a gran escala en el estante, listos para activarse rápidamente cuando ocurre una pandemia. “Aprenderemos muchas lecciones de esto, y creo que RECOVERY ha establecido el estándar”, dice Tikkinen.
Carley dice que en febrero trató a un hombre con COVID-19 que quería desesperadamente recibir anticuerpos monoclonales, pero la única vía para hacerlo en el hospital de Carley fue inscribiéndolo en RECOVERY. El protocolo de aleatorización lo asignó a recibir atención estándar, en lugar de la terapia. “Lo cual fue difícil, sigo pensando que es lo correcto”, dice Carley, quien agrega que el hombre lo hizo bien. El ensayo RECOVERY anunció el 5 de febrero que el anticuerpo monoclonal tocilizumab reducía el riesgo de muerte en personas hospitalizadas con COVID-19 grave; todavía se están realizando pruebas de otro cóctel de anticuerpos.
El auge de las reseñas
La pandemia es "evidencia sobre los esteroides", dice Gabriel Rada, quien dirige el programa de atención médica basado en evidencia en la Pontificia Universidad Católica de Chile en Santiago. La investigación sobre la enfermedad se ha producido a un ritmo fenomenal. Y eso creó un problema en cadena para los investigadores que intentan darle sentido.
La cantidad de síntesis de evidencia sobre COVID-19 se disparó, ya que los gobiernos, las autoridades locales y los organismos profesionales acudieron en masa para encargarlas. “Nunca hemos visto este nivel de demanda por parte de los tomadores de decisiones diciendo 'ayuda, cuéntanos qué está pasando'”, dice Grimshaw. Rada ejecuta una base de datos gigante de revisiones sistemáticas en salud llamada Epistemonikos(término griego que significa "lo que vale la pena conocer"). Ahora contiene casi 9,000 revisiones sistemáticas y otras síntesis de evidencia relacionadas con COVID-19. Pero, irónicamente, al igual que la investigación primaria que están sintetizando, muchas de las síntesis mismas son de mala calidad o repetitivas. A principios de este año, Rada encontró 30 revisiones sistemáticas para el plasma convaleciente, basadas en solo 11 ensayos clínicos, y ninguna de las revisiones había incluido todos los ensayos. Contó más de 100 con hidroxicloroquina, todas desactualizadas. "Hay una enorme cantidad de duplicación de esfuerzos inapropiada y probablemente inútil", dice Grimshaw. "Hay un problema fundamental de ruido a señal".
Una posible solución radica en PROSPERO , una base de datos iniciada en 2011 en la que los investigadores pueden registrar sus revisiones sistemáticas planificadas. Lesley Stewart, quien lo supervisa en el Centro de Revisiones y Difusión de la Universidad de York, Reino Unido, dice que hasta ahora se han registrado más de 4,000 revisiones sobre temas de COVID-19, y el equipo de PROSPERO hace un llamado a los investigadores para que revisen la base de datos antes embarcarse en una revisión, para ver si ya existe un trabajo similar. Le gustaría ver mejores formas de identificar las preguntas más importantes en la política y el tratamiento de la salud y asegurarse de que los investigadores que generan y sintetizan evidencia las estén abordando.
Los investigadores ya sabían que las síntesis de evidencia tomaban demasiado tiempo en producirse y caían rápidamente desactualizadas, y la pandemia puso de relieve esos problemas. El tiempo medio de Cochrane para producir una revisión es de más de dos años y, aunque se compromete a actualizarlas, no es lo suficientemente ágil cuando surgen nuevas investigaciones. Entonces, durante la pandemia, Cochrane redujo el tiempo de algunas revisiones a tres a seis meses.
Las revisiones sistemáticas son lentas de producir en parte porque los académicos tienen que trabajar duro incluso para identificar los ensayos clínicos relevantes en las bases de datos de publicaciones: los estudios no están claramente etiquetados y los investigadores que realizan ensayos rara vez hablan con quienes los recopilan en las revisiones. Julian Elliott, quien dirige el Grupo de Trabajo de Evidencia Clínica COVID-19 de Australia, con sede en Cochrane Australia, Universidad de Monash en Melbourne, dice que es como si un grupo creara un artefacto precioso, su papel de ensayo clínico, y luego lo arrojara al desierto, dejando el los críticos venían como arqueólogos con picos y pinceles para intentar desenterrarlo en el polvo. "Suena completamente loco, ¿no?" él dice.
Rada está intentando ayudar. Durante la pandemia, ha compilado uno de los mayores depósitos de investigación de COVID-19 en el mundo, que contiene más de 410.000 artículos a principios de mayo. El equipo utiliza métodos automáticos y manuales para rastrear bases de datos bibliográficas para la investigación y luego clasificarlas y etiquetarlas, por ejemplo, como un ensayo controlado aleatorio. El objetivo es que la base de datos, denominada COVID-19 Living Overview of Evidence (L · OVE) , sea la materia prima para la síntesis de pruebas, ahorrándole a todos una enorme cantidad de trabajo.
Basándose en esta y otras fuentes, un puñado de grupos, incluido Cochrane, han estado desarrollando revisiones sistemáticas vivas. Siemieniuk había producido antes este tipo de revisiones y ayudó a convocar a un grupo para crear una sobre las terapias COVID-19. El equipo internacional, que ahora tiene entre 50 y 60 personas, revisa la literatura diariamente en busca de ensayos clínicos que podrían cambiar la práctica y destila los hallazgos en una guía viva que los médicos pueden consultar rápidamente al lado de la cama de un paciente y que es utilizada por la OMS. “Es un concepto muy bueno”, dice Janita Chau, especialista en enfermería basada en evidencia en la Universidad China de Hong Kong y copresidenta de una red de centros Cochrane en China. Chau dice que es importante recopilar la evidencia ahora en lugar de ver que el interés en ella se desvanece con la enfermedad en sí, como vio durante el brote de SARS en 2003.
Isabelle Boutron, epidemióloga de la Universidad de París y directora de Cochrane Francia, codirige otra extensa síntesis de evidencia viva, la iniciativa COVID-NMA, que está mapeando dónde se están llevando a cabo los ensayos registrados, evaluando su calidad, sintetizando resultados y haciendo los datos disponibles abiertamente en tiempo real. Idealmente, dice, los investigadores que planean ensayos hablarían con especialistas en síntesis de evidencia con anticipación para asegurarse de que están midiendo los tipos de resultados que pueden combinarse de manera útil con otros en las revisiones. "Realmente estamos tratando de vincular las diferentes comunidades", dice ella.
A Grimshaw, Elliott y otros les gustaría que se expandieran las reseñas en vivo. Ese es uno de los enfoques de COVID-END (Red de evidencia de COVID-19 para apoyar la toma de decisiones), una red de organizaciones que incluyen a Cochrane y la OMS que se unieron en días en abril de 2020 para coordinar mejor las síntesis de evidencia de COVID-19 y dirigir a las personas a la mejor evidencia disponible. El grupo ahora está elaborando su estrategia a más largo plazo, que incluye una lista de prioridades para la síntesis de evidencia viva.
A medida que el mundo avanza hacia una fase de recuperación, Grimshaw, quien codirige COVID-END, argumenta que se beneficiará mejor con una biblioteca global de unos pocos cientos de revisiones sistemáticas vivas que abordan temas que van desde la implementación de vacunas hasta la recuperación de la escuela cierres. "Creo que hay un fuerte argumento de que obtendrá más por el dinero si, en áreas seleccionadas, invierte en reseñas en vivo", dice.
Mosaico de evidencia
Incluso cuando los ensayos clínicos rigurosos son demasiado lentos o difíciles de ejecutar, la pandemia sirvió como recordatorio de que todavía es posible recomendar qué hacer. En el Reino Unido, Trish Greenhalgh, investigadora de salud y doctora de la Universidad de Oxford, expresó su frustración con quienes querían pruebas a prueba de balas de ensayos controlados aleatorios antes de recomendar el uso generalizado de mascarillas faciales , a pesar de que había una gran cantidad de otras evidencia de que las mascarillas podrían ser efectivas y, a diferencia de un fármaco experimental, que presentaban poco daño potencial. (El Reino Unido ordenó el uso de máscaras faciales en el transporte público en junio de 2020, mucho después de otros países). "Creo que fue solo una explosión de sentido común", dice David Tovey, coeditor en jefe del Journal of Clinical Epidemiologyy asesor de COVID-END, con sede en Londres. "La gente se ha centrado demasiado en los ensayos aleatorios como la única fuente de la verdad".
El problema es familiar en salud pública, dice David Ogilvie, quien trabaja en el campo en la Unidad de Epidemiología del MRC en la Universidad de Cambridge, Reino Unido. En el paradigma estándar de la medicina basada en la evidencia, los investigadores recopilan evidencia sobre una terapia a partir de ensayos controlados aleatorios hasta que obtiene una luz verde o roja. Pero en muchas situaciones, tales ensayos no son éticos, imprácticos o inviables: es imposible hacer un ensayo controlado aleatorio para probar si una nueva autopista urbana mejora la salud de las personas al desviar el tráfico fuera de la ciudad, por ejemplo. A menudo, los investigadores tienen que evaluar pragmáticamente una variedad de pruebas diferentes (encuestas, experimentos naturales, estudios de observación y ensayos) y agruparlos para dar una idea de si algo vale la pena. "Tienes que seguir adelante y hacer lo que podamos con la mejor evidencia disponible,
Por muy bien que los científicos sinteticen y empaqueten la evidencia, por supuesto no hay garantía de que sea escuchada o utilizada. La pandemia ha demostrado lo difícil que puede ser cambiar las mentes de los políticos impulsados ideológicamente y los escépticos endurecidos de las vacunas o rechazar la desinformación en Twitter . “Definitivamente estamos luchando contra grandes fuerzas”, dice Per Olav Vandvik, quien dirige la Fundación Ecosistema de Evidencia MAGIC en Oslo, que apoya el uso de evidencia confiable.
Los líderes en el campo retomarán estos debates en octubre durante la reunión virtual organizada por Cochrane, COVID-END y la OMS, para discutir lo que se ha aprendido sobre la oferta y la demanda de evidencia durante la pandemia, y hacia dónde ir a continuación. Un tema clave, dice Soares-Weiser, es garantizar que la evidencia aborde los problemas que enfrentan los países de ingresos bajos y medianos, así como los más ricos, y que el acceso a la evidencia también sea equitativo. “Realmente creo que saldremos más fuertes de esta crisis”, dice.
Mientras tanto, Carley todavía está tratando a personas con COVID-19 en Manchester y, a veces, todavía ve nuevos tratamientos recomendados antes de que se hayan probado en los ensayos. El último año ha sido agotador y terrible, dice, “ver a gente joven, en forma y saludable llegar con radiografías de tórax bastante horribles y que no les va muy bien”.
Al mismo tiempo, es emocionante ver la enorme diferencia que la evidencia, la ciencia, puede hacer. "Cuando salen los resultados y ves que la dexametasona va a salvar literalmente cientos de miles de vidas en todo el mundo", dice, "piensas: 'eso es increíble'".
Con información de
NATURE
