Este descubrimiento de Harvard podría modificar el reloj biológico humano
Jueves 01 de
Junio 2023
Un grupo de investigadores ha logrado envejecer ratones de forma acelerada. También ha sido capaz de revertir los efectos del envejecimiento.
Un equipo de científicos ha publicado un artículo en Cell en el que informa de que ha sido capaz de revertir los efectos del envejecimiento en unos ratones. Previamente, los investigadores habían provocado el envejecimiento acelerado de los animales.
El catedrático de Genética y codirector del Centro Paul F. Glenn de Investigación en Biología del Envejecimiento de la Facultad de Medicina de Harvard, David Sinclair y su equipo, se centraron en una parte del genoma llamada epigenoma, que es el responsable de indicar a cada célula cuál es su función y en qué momento debe cumplirla. Es decir, que una célula de la piel se diferencie en célula de la piel en el momento adecuado y una del cerebro en célula del cerebro.
El epigenoma da instrucciones diferentes a cada célula sobre qué genes deben activarse y cuáles deben mantenerse en silencio en cada momento. La epigenética funcionaría como el patrón que emplearía una modista para confeccionar una pieza de ropa. El tejido del que partiría sería el mismo, pero el patrón determinará si la prenda será un pantalón, una camisa o una chaqueta. En el caso de las células, las instrucciones que da el epigenoma dan lugar a células con estructuras físicas y funciones diferentes en un proceso conocido como diferenciación.
Los científicos han logrado revertir los efectos del envejecimiento que previamente habían provocado en los ratones. Esta reversibilidad apoya, según ellos, la hipótesis de que los principales factores del envejecimiento no son mutaciones del ADN, sino errores en las instrucciones epigenéticas que de algún modo se han desajustado.
Sinclair lleva tiempo defendiendo que el envejecimiento es el resultado de la pérdida de instrucciones críticas que las células necesitan para seguir funcionando. Es lo que él llama Teoría de la Información del Envejecimiento. "La base del envejecimiento es la información que se pierde en las células, no sólo la acumulación de daños", afirma. “Es un cambio de paradigma en la forma de concebir el envejecimiento”.
La investigadora española María Blasco demostró cómo con el envejecimiento se produce un acortamiento de los telómeros en las células, es decir que los extremos de ADN de los cromosomas van desapareciendo. Esta conclusión podría estar en concordancia con el hallazgo de Sinclair.
Los resultados del estudio parecen darle la razón a Sinclair. El investigador compara el proceso con un programa informático que funciona bien pero que un día se bloquea y, tras reiniciarlo, vuelve a ir bien. "Si la causa del envejecimiento fuera que una célula se llena de mutaciones, entonces no sería posible revertir la edad", afirma. "Pero al demostrar que podemos invertir el proceso de envejecimiento, eso demuestra que el sistema está intacto, que hay una copia de seguridad y que es necesario reiniciar el software".
Los investigadores imitaron los efectos del envejecimiento en el epigenoma de los ratones introduciendo roturas en el ADN de roedores jóvenes. Con esto, se estarían imitando los cambios epigenéticos que se pueden producir de forma natural en las personas, derivados del consumo de tabaco, la exposición a la contaminación y a las sustancias químicas. Tras ser envejecidos de esta manera, los ratones empezaron a mostrar signos de vejez a las pocas semanas. Se les puso el pelo gris, perdieron peso aunque seguían la misma dieta, se movían menos y se volvieron más frágiles.
Lo que sucedió fue que las instrucciones epigenéticas guiaron a las células para que reiniciaran los cambios genéticos que definían su identidad. Estos genes procedían del conjunto de los llamados factores de las células madre de Yamanaka, un conjunto de cuatro genes que el científico Shinya Yamanaka descubrió en 2006, que pueden hacer retroceder el reloj de las células adultas a su estado embrionario, de células madre, para que puedan empezar de nuevo su desarrollo o proceso de diferenciación.
Sinclair no quería borrar por completo la historia epigenética de las células, sólo reiniciarla lo suficiente para restablecer las instrucciones epigenéticas. El uso de tres de los cuatro factores hizo retroceder el reloj un 57 %, lo suficiente para que los ratones volvieran a ser jóvenes.
"No estamos creando células madre, sino retrasando el reloj para que recuperen su identidad", explica Sinclair. "Me ha sorprendido mucho la universalidad de su funcionamiento. Aún no hemos encontrado un tipo de célula que no podamos envejecer hacia delante y hacia atrás”.
Los científicos han logrado rejuvenecer las células de los ratones pero ¿funcionará la técnica en humanos? Ese será el siguiente reto de Sinclair y su equipo, quienes están probando con primates no humanos. Por ahora están trabajando en crear un interruptor biológico que les permita activar y desactivar el reloj vinculando la activación de los genes de reprogramación a un antibiótico llamado doxiciclina. Si se les da doxiciclina a los animales, el reloj empezará a invertirse, y cuando no se les dé, el proceso se detendrá. Sinclair está probando el sistema con neuronas humanas, células de la piel y fibroblastos, que forman el tejido conjuntivo.
En 2020, Sinclair informó de que, en ratones, el proceso restablecía la visión en animales viejos. Los resultados actuales demuestran que el sistema puede aplicarse no solo a un tejido u órgano, sino a todo el organismo del animal. El científico cree que en las enfermedades oculares será donde primero se pruebe la técnica, ya que la terapia se puede inyectar directamente en la zona.
"Pensamos que los procesos que subyacen al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con él son irreversibles", afirma Sinclair. "En el caso del ojo, existe la idea errónea de que hay que hacer crecer nervios nuevos. Pero, en algunos casos, las células existentes simplemente no funcionan, así que si las reinicias, están bien. Es una nueva forma de concebir la medicina". Según este razonamiento, ciertas enfermedades crónicas como las cardiopatías o incluso de tipo degenerativo como el alzhéimer podrían tratarse invierto el proceso de envejecimiento que las provoca.
El catedrático de Genética y codirector del Centro Paul F. Glenn de Investigación en Biología del Envejecimiento de la Facultad de Medicina de Harvard, David Sinclair y su equipo, se centraron en una parte del genoma llamada epigenoma, que es el responsable de indicar a cada célula cuál es su función y en qué momento debe cumplirla. Es decir, que una célula de la piel se diferencie en célula de la piel en el momento adecuado y una del cerebro en célula del cerebro.
El epigenoma da instrucciones diferentes a cada célula sobre qué genes deben activarse y cuáles deben mantenerse en silencio en cada momento. La epigenética funcionaría como el patrón que emplearía una modista para confeccionar una pieza de ropa. El tejido del que partiría sería el mismo, pero el patrón determinará si la prenda será un pantalón, una camisa o una chaqueta. En el caso de las células, las instrucciones que da el epigenoma dan lugar a células con estructuras físicas y funciones diferentes en un proceso conocido como diferenciación.
Los científicos han logrado revertir los efectos del envejecimiento que previamente habían provocado en los ratones. Esta reversibilidad apoya, según ellos, la hipótesis de que los principales factores del envejecimiento no son mutaciones del ADN, sino errores en las instrucciones epigenéticas que de algún modo se han desajustado.
Sinclair lleva tiempo defendiendo que el envejecimiento es el resultado de la pérdida de instrucciones críticas que las células necesitan para seguir funcionando. Es lo que él llama Teoría de la Información del Envejecimiento. "La base del envejecimiento es la información que se pierde en las células, no sólo la acumulación de daños", afirma. “Es un cambio de paradigma en la forma de concebir el envejecimiento”.
La investigadora española María Blasco demostró cómo con el envejecimiento se produce un acortamiento de los telómeros en las células, es decir que los extremos de ADN de los cromosomas van desapareciendo. Esta conclusión podría estar en concordancia con el hallazgo de Sinclair.
Los resultados del estudio parecen darle la razón a Sinclair. El investigador compara el proceso con un programa informático que funciona bien pero que un día se bloquea y, tras reiniciarlo, vuelve a ir bien. "Si la causa del envejecimiento fuera que una célula se llena de mutaciones, entonces no sería posible revertir la edad", afirma. "Pero al demostrar que podemos invertir el proceso de envejecimiento, eso demuestra que el sistema está intacto, que hay una copia de seguridad y que es necesario reiniciar el software".
Los investigadores imitaron los efectos del envejecimiento en el epigenoma de los ratones introduciendo roturas en el ADN de roedores jóvenes. Con esto, se estarían imitando los cambios epigenéticos que se pueden producir de forma natural en las personas, derivados del consumo de tabaco, la exposición a la contaminación y a las sustancias químicas. Tras ser envejecidos de esta manera, los ratones empezaron a mostrar signos de vejez a las pocas semanas. Se les puso el pelo gris, perdieron peso aunque seguían la misma dieta, se movían menos y se volvieron más frágiles.
Lo que sucedió fue que las instrucciones epigenéticas guiaron a las células para que reiniciaran los cambios genéticos que definían su identidad. Estos genes procedían del conjunto de los llamados factores de las células madre de Yamanaka, un conjunto de cuatro genes que el científico Shinya Yamanaka descubrió en 2006, que pueden hacer retroceder el reloj de las células adultas a su estado embrionario, de células madre, para que puedan empezar de nuevo su desarrollo o proceso de diferenciación.
Sinclair no quería borrar por completo la historia epigenética de las células, sólo reiniciarla lo suficiente para restablecer las instrucciones epigenéticas. El uso de tres de los cuatro factores hizo retroceder el reloj un 57 %, lo suficiente para que los ratones volvieran a ser jóvenes.
"No estamos creando células madre, sino retrasando el reloj para que recuperen su identidad", explica Sinclair. "Me ha sorprendido mucho la universalidad de su funcionamiento. Aún no hemos encontrado un tipo de célula que no podamos envejecer hacia delante y hacia atrás”.
Los científicos han logrado rejuvenecer las células de los ratones pero ¿funcionará la técnica en humanos? Ese será el siguiente reto de Sinclair y su equipo, quienes están probando con primates no humanos. Por ahora están trabajando en crear un interruptor biológico que les permita activar y desactivar el reloj vinculando la activación de los genes de reprogramación a un antibiótico llamado doxiciclina. Si se les da doxiciclina a los animales, el reloj empezará a invertirse, y cuando no se les dé, el proceso se detendrá. Sinclair está probando el sistema con neuronas humanas, células de la piel y fibroblastos, que forman el tejido conjuntivo.
En 2020, Sinclair informó de que, en ratones, el proceso restablecía la visión en animales viejos. Los resultados actuales demuestran que el sistema puede aplicarse no solo a un tejido u órgano, sino a todo el organismo del animal. El científico cree que en las enfermedades oculares será donde primero se pruebe la técnica, ya que la terapia se puede inyectar directamente en la zona.
"Pensamos que los procesos que subyacen al envejecimiento y las enfermedades relacionadas con él son irreversibles", afirma Sinclair. "En el caso del ojo, existe la idea errónea de que hay que hacer crecer nervios nuevos. Pero, en algunos casos, las células existentes simplemente no funcionan, así que si las reinicias, están bien. Es una nueva forma de concebir la medicina". Según este razonamiento, ciertas enfermedades crónicas como las cardiopatías o incluso de tipo degenerativo como el alzhéimer podrían tratarse invierto el proceso de envejecimiento que las provoca.
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